使难溶药物活性物增溶的方法技术

本发明专利技术涉及改善难溶药物活性物在聚乙二醇和丙二醇的混合物内的溶解度的方法，该方法通过使用具有特定的约为５，０００－２５，０００的粘均分子量的聚乙烯吡咯烷酮来实现。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及增加难溶药物活性物在聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和丙二醇的混合物中的溶解度的方法。
技术介绍
液体、特别是浓缩的液体药物组合物较之固体组合物有数项优点。液体易于吞服，为药物活性物的均匀释放提供了优良的载体。此外，液体可迅速产生药理作用，因为组合物于胃肠道中不必首先崩解和溶解。同样，浓缩的液体组合物也有某些独特的优点。这些组合物理想地可掺入易于吞服的柔性的软胶囊。即使仅需释放较小的数量的药物活性物，这种性质的胶囊可使药物活性物的单位剂量准确并均匀地释放。另外，软明胶胶囊外形美观(特别是在填充透明液体时)，可制成各种大小、形状和色彩。尽管有这些优点，但常常难以用所需的药物活性物制得这类组合物。许多药物活性物溶解度不佳，因此需要较大体积的溶剂来溶解，得到不实用的大剂量。将这类大体积物质封入易于吞服的明胶胶囊显然也是很困难的，这提出了浓缩液体组合物的重要性。此外，当使用多个药物活性物，特别是难溶的药物活性物与一种水溶性药物活性物合用时，情况更为复杂。目前解决该溶解度问题是通过包括加热的多步方法促进在小体积溶剂中的溶解。该多步方法包括加热，使难溶的药物活性物溶于聚乙二醇，然后加入任何其它的药物活性物。另外可将聚乙烯吡咯烷酮溶于水和丙二醇得到独立的混合物。最后，将吡咯烷酮溶液加入最初得到的溶液中完成该过程。由于所得的浓缩的液体(或填充物)是难溶药物活性物的过饱和溶液，故要增加所得难溶活性物的组合物的浓度更为困难。本专利技术者业已发现使用一种特殊的粘均分子量约为5,000-25,000的聚乙烯吡咯烷酮可使难溶药物活性物的溶解度明显提高。因此，本专利技术的一个目的是揭示能增加难溶药物活性物溶解度的方法。本专利技术的另一个目的是通过减少难溶药物活性物从溶液中析出的倾向来增加所得组合物的稳定性。本专利技术的这些和其它目的可由下列讨论而明了专利技术综述本专利技术涉及增加难溶药物活性物的溶解度的方法，它包括通过合并和混合而使约1％-40％的至少一种难溶药物活性物溶于包括下列物质的溶液i)约20-70％聚乙二醇；ii)约4-20％聚乙烯吡咯烷酮，其粘均分子量约为5,000-25,000；和iii)约1-10％丙二醇。该方法较好的是进一步包括使上述溶液与在约1-50％的水相中的约0.5-20％的至少另外一种药物活性物的独立的混合物合并和混合。除非另作说明，这里所用的所有的百分数和比率都基于重量，所有的测量在25℃下进行。专利技术详述这里所用的术语“难溶的药物活性物”是指在25℃的水中，溶解度低于或等于1％(重量)的活性物。该术语的定义也包括“略微溶解”、“微溶”、“极微溶”、“基本不溶或不溶”等说明性术语；它们在USP XXII，第8页(1990)有定义，这里列出供参考全文。浓缩的液体药物组合物本专利技术高浓度的液体药物组合物包括下列必需组份和供选择的组份。聚乙二醇本专利技术的一个必需组份是聚乙二醇。聚乙二醇一般是澄清的、粘稠的液体或白色固体，它可溶于水和许多有机溶剂。这些聚合物相应于通式H(OCH2CH2)nOH其中n大于或等于4。聚乙二醇在G.M.Powell，III在Handbook of Water-Soluble Gums & Resins，R.L.Davidson Ed.(McGraw-Hill，纽约，1980)18/1-18/31页中有描述，在此列出供参考全文。聚乙二醇也称为“PEG”或“聚氧乙烯”，由它们的平均分子量范围和上式中它们的平均“n”值来命名。例如，聚乙二醇400，也可由CTFA命名称为PEG-8，它的平均分子量范围为380-420，n的平均值为8.2-9.1。参见CTFA Cosmetic Ingredient Dictionary，第3版(1982)，第201-203页；和The Merck Index，第10版，条目7441，第1092页(1983)；在此列出这两篇文献供参考全文。这里所用的聚乙二醇是室温下为液体或熔点稍超过室温的聚乙二醇的混合物。较好的混合物包括分子量范围约为300-1000、相应的n值约为6-20的聚乙二醇混合物。更好的混合物是分子量范围约为400-1000、相应的n值约为8-20的聚乙二醇混合物。最好的混合物包括分子量范围约为600-1000、相应的n值约为12-20的聚乙二醇混合物。液体和低熔点的聚乙二醇由Union Car-bide(Danbury，CT)出售，商标为Carbowax，参见“CarbowaxPolyethyleneGlycols”，Union Carbide Technical Bulletin f-4772M-ICD 11/86-20M，在此列出供参考全文。平均分子量低于约300的聚乙二醇不能用于本专利技术，因为这样的聚乙二醇会扩散进将本专利技术组合物封于其中的软明胶胶囊壳，使其可塑，最终破裂。本专利技术的高浓度液体组合物的制备方法包括加入约20-70％，较好的是约30-60％，更好的是约35-55％的聚乙二醇。聚乙烯吡咯烷酮本组合物的一个必需的组份是聚乙烯吡咯烷酮(“PVP”)，它是下式的N- 聚乙烯吡咯烷酮的L.Blecher等在Handbook of Water-Soluble Gums &Resins，R.L.Davidson Ed.(McGraw-Hill，纽约，1980)第21/1-21/21页有描述，这里列出供参考全文。聚乙烯吡咯烷酮根据它的聚合物结构有不同的溶解度特征。长链的聚乙烯吡咯烷酮，也称为povidone，在水和许多有机溶剂中的溶解度良好。交联的聚乙烯吡咯烷酮也称为crospovidone，实际上在所有常用的溶剂中不溶。聚乙烯吡咯烷酮的溶解和不溶形式都由GAF Chemicals Company(Wayne，NJ)(商标各为Plasdone和Polyplasdone)和BASF Aktienge-sellschaft(Ludwigshafen，德国)(商品名为Kollidon)出售。聚乙烯吡咯烷酮的溶解形式包括PlasdoneK-25、PlasdoneK-26/28、PlasdoneK29/32、PlasdoneC-15、PlasdoneC-30、PlasdoneC-90、Kollidon12PF、Kolli-don17PF、Kollidon25、Kollidon30和Kollidon90。聚乙烯吡咯烷酮的不溶形式包括Polyplasdone XL、Polyplasdone XL10、KollidonCL和Kolli-donCL-M。参见“Tableting With Plasdone”，GAF Technical Bulletin 2302-110R1(1986)；“Polyplasdone XL、Polyplasdone XL10”，GAF TechnicalBulletin 2302-099R2(1984)；和“Kollidon级，医药工业用的聚乙烯吡咯烷酮”，BASF Technical Bulletin MEF 129e，Register 2，May 1986(Bn)；这里列出供参考全文。聚乙烯吡咯烷酮的溶解形式可较好地用于本专利技术。较好的是使用粘均分子量范围约为5本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种增加难溶药物活性物的溶解度的方法，它包括通过合并和混合而使１％－４０％，较好的是２０－４０％，更好的是２５－３５％的至少一种难溶药物活性物溶于包括下列物质的溶液：ｉ）２０－７０％，较好的是３０－６５％更好的是４０－６０％的聚乙二醇； ｉｉ）４－２０％聚乙烯吡咯烷酮，其粘均分子量约５，０００－２５，０００，较好的为５，０００－１５，０００，更好的是５，０００－１０，０００；和ｉｉｉ）１－１０％丙二醇。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：DJ达伯哈，
申请(专利权)人：普罗克特和甘保尔公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]