【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新颖的化合物，包含所述化合物的药物组合物，制备所述化合物的 方法，和所述化合物在治疗中的应用。更具体地，涉及某些取代的IH-吡咯并[2，3-b] 吡啶化合物，其可以用于抑制Raf激酶和用于治疗由其介导的障碍。
技术介绍
Raf/MEK/ERK途径对于细胞存活、生长、增殖和肿瘤发生而言是关键性的。 Li, Nanxin， 等 人B-Rafkinase inhibitors for cancer treatment. Current Opinion in Investigational Drugs.Vol.8, No.6(2007) 452-456。Raf 激酶存在 3 种亚型A_Raf， B-Raf和C-Raf。在这3种亚型中，研究已经证实，B-Raf起主要的MEK激活剂的功能。 B-Raf是人癌症中最常突变的基因之一。B-Raf激酶代表抗癌治疗的一种优良靶标，这基 于临床前靶标确认、流行病学和成药能力。正在为抗癌治疗开发B-Raf的小分子抑制剂。Nexavar (甲苯磺酸索拉非 尼)是一种多激酶抑制剂，包括对B-Raf的抑制，且其被批准用于治疗具有晚期肾细胞 癌和不能切除的肝细胞癌的患者。其它Raf抑制剂也已经被公开或已经进入临床试验， 例如SB-590885，RAF-265, PLX-4032和XL-281。也已知其它B-Raf抑制剂，参见 例如，美国专利申请公开2006/0189627，美国专利申请公开2006/0281751，美国专利 申请公开2007/0049603，国际专利申请公开WO 2007/002325和国际专利申请公开...
【技术保护点】
选自式Ⅰ的化合物和其立体异构体、互变异构体、前药和药学上可接受的盐： ＊＊＊ Ⅰ 其中： Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立地选自氢、卤素、ＣＮ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷氧基； Ｒ↑［３］是氢、卤素或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基； Ｒ↑［４］是Ｃ↓［３］－Ｃ↓［５］环烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基、苯基、５－６元杂芳基或ＮＲ↑［ｎ］Ｒ↑［ｏ］，其中所述环烷基、烷基、烯基、炔基、苯基和杂芳基任选地被下述取代基取代：ＯＲ↑［ｇ］、卤素、苯基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［４］环烷基或任选地被卤素取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基； Ｒ↑［５］是： 氢， 卤素， ＣＮ， ＮＲ↑［ｋ］Ｒ↑［ｌ］， 任选地被卤素、氧代、ＯＲ↑［ｇ］或ＮＲ↑［ｇ］Ｒ↑［ｈ］取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基， 任选地被卤素、ＯＲ↑［ｇ］或ＮＲ↑［ｇ］Ｒ↑［ｈ］取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］烯基， 任选地被卤素、ＯＲ↑［ｇ］或ＮＲ↑［ｇ］Ｒ↑［ｈ］取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基， 任选地被卤素或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基取代的饱...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2008-2-29 61/032,8391.选自式I的化合物和其立体异构体、互变异构体、前药和药学上可接受的盐其中R1和R2独立地选自氢、卤素、CN、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基； R3是氢、卤素或C1-C3烷基；R4是C3-C5环烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基、5-6元杂芳基或 NRnR0,其中所述环烷基、烷基、烯基、炔基、苯基和杂芳基任选地被下述取代基取代 OR8>卤素、苯基、C3-C4环烷基或任选地被卤素取代的C1-C4烷基； R5是 氢， 卤素， CN, NRkR1,任选地被卤素、氧代、ORg或NRgRh取代的C1-C6烷基，任选地被卤素、ORg或NRgRh取代的C2-C6烯基，任选地被卤素、ORg或NRgRh取代的C2-C6炔基，任选地被卤素或C1-C4烷基取代的饱和的或部分不饱和的C3-C6环烷基，任选地被C1-C4烷基取代的饱和的或部分不饱和的4-6元杂环基，任选地被Re取代的5-6元杂芳基，任选地被C1-C4烷基取代的9-10元二环杂环基，任选地被C1-C4烷基取代的9-10元二环杂芳基或任选地被Rd取代的苯基；R6是氢，卤素，CN,NRkR1,ORm,任选地被卤素或C1-C4烷基取代的饱和的或部分不饱和的C3-C6环烷基， 任选地被C1-C4烷基取代的饱和的或部分不饱和的4-6元杂环基， 任选地被1-3个Ra基团取代的苯基， 任选地被C1-C4烷基或苄基取代的5-6元杂芳基， 任选地被卤素、ORg或NRgRh取代的C2-C6烯基， 任选地被卤素、ORg或NRgRh取代的C2-C6炔基，或任选地被1-3个Rb基团取代的C1-C6烷基；每个Ra独立地选自卤素、CN、CF3> OH、(C1-C4烷基)O-、5_6元杂环基或任选地 被NRgRh或5-6元杂环基取代的C1-C4烷基；每个Rb独立地选自卤素、OH、OCH3>氧代、_NlTRf、任选地被卤素取代的苯基、 C3-C6环烷基或任选地被卤素取代的5-6元杂环基；Rc是-NRhRj、C1-C4烷基或任选地被C1-C4烷基或-(CH2) pC3_C6环烷基取代的5-6 元杂环基；Rd是卤素、CN、NR8R\苯基、5-6元杂环基、(C1-C4烷基)0_或C1-C4烷基，其 中所述烷基或烷氧基任选地被下述取代基取代卤素、OH、氧代、-OK1-C3烷基)、 NR8Rh或任选地被C1-C3烷基取代的5-6元杂环基； Re和Rf独立地选自氢、C1-C4烷基或苯基； 每个Rg和Rh独立地选自氢或C1-C4烷基； Rj是氢或任选地被5-6元杂环基取代的C1-C4烷基； 每个Rk和R1独立地选自氢或C1-C4烷基； Rm选自氢或C1-C4烷基； Rn和R°独立地选自氢或C1-C5烷基或 Rn和R°与它们结合的氮一起，形成4-6元杂环；且 ρ是 或1。2.选自式I的化合物和其立体异构体、互变异构体和药学上可接受的盐3.权利要求2的化合物，其中R1，R2和R3独立地选自氢、卤素或C1-C3烷基；R4是C3-C4环烷基或任选地被OH、卤素或C3-C4环烷基取代的C1-C6烷基； R5是氢、卤素、CN、任选地被OH或NRgRh取代的C1-C4烷基、任选地被OH或 NR8Rh取代的C3-C6炔基、饱和的或部分不饱和的C3-C6环烷基、任选地被C1-C4烷基取 代的饱和的或部分不饱和的4-6元杂环基、任选地被IT取代的5-6元杂芳基、9-10元二 环杂环基、任选地被C1-C4烷基取代的9-10元二环杂芳基或任选地被Rd取代的苯基；R6是氢、卤素、CN、饱和的或部分不饱和的C3-C6环烷基、(2，2-二甲基-1，3-二 氧戊环-4-基)甲氧基、任选地被1-3个Ra基团取代的苯基、任选地被C1-C4烷基或苄 基取代的5-6元杂芳基、C1-C4烯基、任选地被ORg取代的C3-C6炔基或任选地被1-3个 Rb基团取代的C1-C4烷基；每个Ra独立地选自卤素、CN、CF3、(C1-C4烷基)O-、5-6元杂环基或任选地被 NR8Rh或5-6元杂环基取代的C1-C4烷基；每个Rb独立地选自卤素、OH、OCH3>氧代、_NlTRf、任选地被卤素取代的苯基、 C3-C6环烷基或任选地被卤素取代的5-6元杂环基；Rc是-NRhRj、C1-C4烷基或任选地被C1-C4烷基或-(CH2) pC3_C6环烷基取代的5-6 元杂环基；Rd是卤素、CN、NR8R\苯基、5-6元杂环基、(C1-C4烷基)0_或C1-C4烷基，其 中所述烷基或烷氧基任选地被下述取代基取代卤素、OH、氧代、-OK1-C3烷基)、 NR8Rh或任选地被C1-C3烷基取代的5-6元杂环基； Re和Rf独立地选自氢、C1-C4烷基和苯基； 每个Rg和Rh独立地选自氢和C1-C4烷基； Rj是氢或任选地被5-6元杂环基取代的C1-C4烷基；且 P是 或1。4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R1，R2和R3独立地选自氢、卤素或C1-C3焼基c5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中式I中的残基6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R1和R2是F，且R3是氢。7.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R1，R2和R3是F。8.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R1是F，且R2是Cl，且R3是氢。9.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R1是Cl，且R2是F，且R3是氢。10.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R1是F，且R2是甲基，且R3是氢。11.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R1是甲基，且R2是F，且R3是氢。12.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R1是F，且R2和R3是氢。13.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R1是Cl，且R2和R3是氢。14.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R2是F，且R1和R3是氢。15.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R2和R3是F，且R1是氢。16.权利要求1或4-15中任一项的化合物，其中R4是环丙基、乙基、丙基、丁基、 异丁基、-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CF3^ 苯基甲基、环丙基甲基、苯 基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，5-二氟苯基、4-氯-3-三氟甲基苯基、1-甲 基-IH-咪唑-4-基、呋喃-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、噻吩-2-基、-NHCH2CH3 、-NHCH2CH2CH3^ -N(CH3) CH2CH3、-N(CH3)2 或吡咯烷。17.权利要求1或4-16中任一项的化合物，其中R4是环丙基、丙基、丁 基、异 丁基、-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CF3、环丙基甲 基、-NHCH2CH2CH3、-N(CH3) CH2CH3、-N(CH3)2 或吡咯烷。18.权利要求1-17中任一项的化合物，其中R4是丙基、丁基、异丁 基、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CF3 或环丙基甲基。19.权利要求1-18中任一项的化合物，其中R4是丙基。20.权利要求1-15中任一项的化合物，其中R4是-CF3、-CH2CF3>-CH2CH2CH2F^ -CH2CH2CF3、-CF2CF3 或-CF2CF2CF3。21.权利要求1-20中任一项的化合物，其中R6是氢。22.权利要求1-20中任一项的化合物，其中R6是卤素或CN。23.权利要求1-20中任一项的化合物，其中R6是选自下述的饱和的或部分不饱和的 C3-C6环烷基环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基。24.权利要求1或4-20中任一项的化合物，其中R6是任选地被1-3个Rb基团取代的 Ci-C6焼基。25.权利要求1-20中任一项的化合物，其中R6是任选地被1-3个Rb基团取代的C1-C4 烷基，其中每个Rb独立地选自卤素、OH、OCH3、氧代、_NReRf、任选地被卤素取代的 苯基、C3-C6环烷基和任选地被卤素取代的5-6元杂环基。26.权利要求1-20中任一项的化合物，其中R6是任选地被1-3个F取代的C1-C2烷 基、任选地被氧和-NReRf取代的C1-C2烷基、任选地被氧和任选地被卤素取代的苯基取 代的C1-C2烷基、任选地被氧和OCH3取代的C1-C2烷基、任选地被OH和任选地被卤素 取代的苯基取代的C1-C2烷基、任选地被氧和任选地被卤素取代的5-6元杂环基取代的 C1-C2烷基或任选地被OCH3或OH取代的C1-C3烷基。27.权利要求1-20中任一项的化合物，其中R6是任选地被1-3个Ra基团取代的苯基 或任选地被C1-C4烷基或苄基取代的5-6元杂芳基。28.权利要求1或4-20中任一项的化合物，其中R6是NfR1。29.权利要求1或4-20中任一项的化合物，其中R6是ORm。30.权利要求1或4-20中任一项的化合物，其中R6是饱和的或部分不饱和的4-6元杂环基。31.权利要求1或4-20中任一项的化合物，其中R6是任选地被C1-C4烷基或苄基取 代的5-6元杂芳基。32.权利要求1或4-20中任一项的化合物，其中R6是C2-C4烯基。33.权利要求1或4-20中任一项的化合物，其中R6是任选地被ORg取代的C2-C6炔基。34.权利要求1-20中任一项的化合物，其中R6选自氢、Cl、Br,I、CN、环己基、 环戊基、环丁基、环丙基、环戊烯基、(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基、 苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧 基苯基、3-异丙基苯基、3-异丙氧基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3-吗啉 代苯基、2，5-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3，5-二氟苯基、3_(( 二 甲氨基)甲基)苯基、3-(吗啉代甲基)苯基、吡啶-3-基、呋喃-3-基、噻吩-3-基、 2-甲基噻唑-4-基、1-甲基-IH-吡唑-4-基、IH-吡唑-5-基、1-苄基-IH-吡 唑-4-基、-CH = CH2、-C = CCH...
【专利技术属性】
技术研发人员：凯特里A阿伦特，亚历山大J巴克梅尔特，乔纳斯格里纳，乔舒亚D汉森，埃伦R莱尔德，戴维莫雷诺，布拉德纽豪斯，任力，史蒂文M温格洛夫斯基，冯柏年，珍妮特冈兹纳，金马莱斯基，西蒙马蒂厄，乔基姆鲁道夫，文朝阳，温迪B扬，
申请(专利权)人：阵列生物制药公司，健泰科生物技术公司，
类型：发明
国别省市：US
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