缓释基质丸剂及其制备制造技术

球形或小扁豆形、均一最大直径为０．５至４ｍｍ的缓释基质丸剂，由下列成分组成：ａ）０．１－８７％重量的至少一种生理活性化合，ｂ）５－５０％重量的至少一种水不溶性聚合物，ｃ）５－４５％重量的至少一种作为ｂ）的增塑剂的亲脂性组分，ｄ）３－４０％重量的天然的或半合成的胶凝剂，ｅ）０－５０％重量的一种或多种常规制剂助剂。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
缓释基质丸剂及其制备本专利技术涉及一种固体的、优选药用的，其中活性物质包埋于不溶于水的聚合物、类脂和在水中形成高粘度胶态溶液或至少在水中溶胀的胶凝聚合物的混合物中的缓释剂型(丸剂)。该剂型通过熔体挤出、优选热切成型的一步法来制备。先有技术适于熔体挤出和缓释的基质为由压力和温度塑化的聚合物和类脂。Speiser等在Pharm.Acta Helv.46(1971)31中公开了可溶于胃液中的环氧/氨基树脂和可溶于肠胃液体中的乙酸乙烯酯/巴豆酸共聚物在注压成型药剂中的应用(参见US3,432,592)。Hǖttenrauch和Schmeiss研究了模型活性物质从由柱塞式压出机制备的聚乙烯基质中的释放(Pharmazie 30(1975)229，536)。Mank等在Pharmazie 44(1989)773和ibid.45(1990)592中描述了活性物质从不溶性热塑性基质中的释放。这些方法不能对缓释进行自由调节，特别是活性物质不能从聚乙烯基质中完全释放。另外，该方法的缺点还有高温下注压成型的滞留时间长和由于进料道内容物不能再被使用而造成大量物质损失。另外，相对于产率来说设备的花费很高。N.A.El Gindy等在Acta Pharm.Technol.33(1987)208-211公开了通过将活性物质与水溶性聚乙二醇和聚环氧乙烷/聚环氧丙烷嵌段共聚物和不溶性聚合物的混合物熔化随后压丸的制备方法。根据所选择的化合物，这些剂型的释放可快可慢。制备是分批进行的。N.Follonier等在Capsule News 1(1991)2和the Abstract of the6th International conference on Pharmaceutical Technology，Paris.France，June 2-4，1992报导了用单螺杆挤出机进行熔体挤出而制备缓释丸剂的方法。固体剂出物在造粒机中造粒。水不溶性聚合物用作基质。除丸剂的大小外，还研究了各种添加剂对控制活性物质-->释放的影响。聚合物基质主要是乙烯/乙酸乙烯酯共聚物。但是，实现这些剂型中活性物质的零级动力学释放是不可能的。US3,432,592公开了含活性物质的聚合物熔体的注塑。据报导它所使用的聚合物至少部分可溶于消化液。所述的可溶性聚合物主要是氨基二醇和环氧化物的复杂的缩合产物，它在药物领域中是不常见的。也可通过使用在消化液中溶解度低的热塑性物质实现缓释。其中指出的聚合物的结合不适于活性物质从丸剂中缓释，由于表面积/体积比不适当，活性物质很快地溶入水中。一般地，通过这种方法控制缓释是很困难的，当活性物质部分在丸剂中不溶时，其释放很慢(活性物质的释放符合√t定律：见T.Higuchi，J.Pharm.Sci.52(1963)1145-1149)。零级动力学释放是不可能的(见表I)。EP-A240904和EP-A240906公开了含活性物质的聚合物、特别是乙烯基吡咯烷酮共聚物的熔体挤出。它未提及通过调节聚合物混合物来调节活性物质释放的特定模式。另外，在很多情况下，用该方法制备的产品储存稳定性差，并且缓释效果随时间的推移而变差。EP-B204596公开了通过将活性物质包埋于下列组分组成的基质中而制备丸剂的方法：至少一种非亲水性聚合物，以及或者至少两种类脂，其中一种具有聚合物溶解或胶凝性能，而另一种具有润滑性质；或者一种同时具有上述两种性质的类脂。含有或不合有增量剂和抗静电剂。严重的缺点是：具有大量(约20％以上)非亲水性聚合物的缓释制剂释放太快，而具有小量非亲水性聚合物的缓释制剂的释放随储存而有很大变化并且释放不完全。本专利技术的目的是制备丸剂、特别是药用丸剂，活性物质可以可调节的释放模式即象需要的一样慢、但完全地从该丸剂中释放。本专利技术将由丸剂基质达到这一目的，即不用在丸剂芯上涂敷缓释膜。除通过基质(缓释丸剂基质)组成控制活性物质释放外，本专利技术的另一目的是开发简单及低成本的丸剂生产技术。该制备将由连续的和一步完成的方法来完成。而不需要将各组分预先混合或预先成粒，不需要在制备完成后对丸剂进行球化或成形/圆球化。-->本专利技术概述我们已经发现通过将含活性物质的特定的聚合物基质熔体挤出，随后成形制备高活性物质含量的缓释丸剂，即使活性物质非常易溶于水，也可以简单的方式达到本专利技术目的，使用这一方法只通过变化聚合物基质的组成而不是用控制扩散的聚合物膜就在很宽的范围内调节释放模式，并且该聚合物基质具有很高的储存稳定性。本专利技术的基本原则是使用那些由适当的亲脂性物质增塑并由不溶于水和肠胃液的聚合物组成的聚合物基质。与前述的在先技术相比，如果在不溶性聚合物和亲脂性组分的基质中另外混入胶凝剂，即在水中形成高粘度溶液(水凝胶)或至少溶胀的聚合物，就可在很宽的范围内自由地调节释放模式。对在先技术中的基质，尽管可通过调节不溶性聚合物的浓度来控制活性物质的释放，但当聚合物的量太低时，存在用药剂型破裂的危险，而当聚合物的量太大时，活性物质的释放可能不完全，这是由于部分活性物质完全被截留并且不再能释放出来。另外，在本专利技术中，胶凝剂通过溶胀该聚合物而使缓释基质分散，这样就可使活性物质完全释放(见表1)。本专利技术基质缓释丸剂中的聚合物基质为惰性的、亲脂性的和亲水性的热塑性基质的新组合。因此，本专利技术涉及的单步骤法通过挤出机、特别是双螺杆挤出机或带混合部分的单螺杆挤出机在50-200℃熔体挤出，并连续成形(优选热切)，而由下列组分的混合物制成的固体药用缓释剂型(基质丸剂)；a)至少一种含量为0.1-87％、优选1-75％、特别是45-75％重量的生理活性化合物(“活性物质”；优选人或兽药，但也包括维生素和内吸收的杀虫剂、杀真菌剂和除草剂)，b)至少一种含量为5-50％、优选10-40％重量的不溶于水和肠胃液的天然、半合成或合成聚合物，c)至少一种含量为5-45％、优选10-35％重量的对聚合物b)具有增塑性质以及具有润滑性质的水不溶性亲脂性组分，d)至少一种含量为3-40％、优选5-25％重量的可在水或肠胃-->液中形成高粘度胶体溶液或凝胶或者至少溶胶的天然或半合成亲水性聚合物(本文简称为“胶凝剂”)，和e)一种或多种含量为0-50％、优选0-40％重量的常规制剂辅助剂。上述各百分比数据基于丸剂总重量。本专利技术固体药物缓释剂型例如为可延缓活性物质释放的颗粒剂，优选丸剂。也可将得到的成形制剂研磨成粉末并用于其他剂型(例如硬明胶胶囊)。也可将成形颗粒按在先技术用调味掩蔽膜(例如，用聚丙烯酸酯，纤维素酯如羟丙基甲基纤维素等二甲酸酯，和纤维素醚如乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素)涂敷，但这不是必需的。丸剂在很多情况下可被压制成片剂。这种加工特别适于活性物质剂量很大，因而仅所需药剂剂型过大的情况。在某些情况下通过控制压片条件(特别是压力)可裂解单个的丸剂，以致于该剂型活性物质的释放与包裹(疏松地)胶囊中的同类丸剂无太大的差异。片剂的压缩可导致药剂剂型体积的减小，这在某些情况下是很有利的。进一步，通过加入渗透性活性剂(例如无机盐)可得到可被用作渗透活性溶胀层的丸剂，以使活性物质按照渗透原则，例如从片剂(压片后)或胶囊中释放(见WO92/04011)。用于本专利技术中的药理活性物本文档来自技高网...

【技术保护点】
球形或小扁豆形、均一的最大直径为０．５到４ｍｍ的缓释基质丸剂，由下列成分组成： ａ）０．１－８７％重量的至少一种生理活性化合物， ｂ）５－５０％重量的至少一种水不溶性聚合物， ｃ）５－４５％重量的至少一种作为ｂ）的增塑剂的亲脂性组分， ｄ）３－４０％重量的天然的或半合成的胶凝剂， ｅ）０－５０％重量的一种或多种常规制剂助剂。

【技术特征摘要】
DE 1994-4-18 P4413350.21、球形或小扁豆形、均一的最大直径为0.5到4mm的缓释基质丸剂，由下列成分组成：a)0.1-87％重量的至少一种生理活性化合物，b)5-50％重量的至少一种水不溶性聚合物，c)5-45％重量的至少一种作为b)的增塑剂的亲脂性组分，d)3-40％重量的天然的或半合成的胶凝剂，e)0-50％重量的一种或多种常规制剂助剂。2、权利要求1的缓释基质丸剂，其中各组分浓度如下：a)1-75％重量，b)10-...

【专利技术属性】
技术研发人员：S格布斯基，J罗森伯格，A萨内，
申请(专利权)人：巴斯福股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]