N-(4-乙氧苯基)-2-羟基苯甲酰胺的制备方法、药物组合物和用途技术

公开了Ｎ－（４－乙氧苯基）－２－羟基苯甲酰胺（ＢＢＡ）的一种新制备方法，在制备用于治疗变态反应性疾病的药物中的应用和含有它作为活性成分的治疗变态反应性疾病的药物组合物。本发明专利技术方法通过水杨酸酯与对乙氧基苯胺直接氨解制备ＢＢＡ，不用任何溶剂且收率高。按照本发明专利技术，ＢＢＡ可用于治疗皮肤瘙痒症、荨麻疹、神经性皮炎、痒疹、日光性皮炎、皮炎和蚊虫叮咬等。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
N-(4-乙氧苯基)-2-羟基苯甲酰胺的制备方法、药物组合物和用途本专利技术涉及N-(4-乙氧苯基)-2-羟基苯甲酰胺(BBA)的制备方法，含有所述化合物的药物组合物和其医药应用。N-(4-乙氧苯基)-2-羟基苯甲酰胺是一种已知化合物。近几年来本专利技术者及其同事发现了BBA的许多医药用途。邹本田等人在《中华皮肤科杂志》1985(6)；1(19)：33中披露BBA制剂治疗痤疮效果显著。但N-(4-乙氧苯基)-2-羟基甲酰胺在其他医学领域中的有效性尚有待研究。随着BBA越来越多的生物活性和医药应用的发现，其工业生产也越来越重要。刘百里等(药学学报，1987；22(4)：312-3)描述了一种通过乙酰水杨酰氯与对乙氧基苯胺反应再经水解制备BBA的方法，该方法收率较低(52％)，而且需要使用多种溶剂，其中包括有毒的吡啶。刘百里等在《沈阳药学院学报》(1988；5(1)；43)中描述了水杨酸与对乙氧基苯胺直接缩合制备BBA的方法，其收率(42.6％)也较低。本领域中一直需要一种收率高而又对环境污染小的BBA制备方法。本专利技术目的之一是提供一种收率高，不使用任何溶剂的制备N-(4-乙氧苯基)-2-羟基苯甲酰胺的制备方法。本专利技术的另一目的是提供一种N-(4-乙氧苯基)-2-羟-->苯甲酰胺的新的医药用途。本专利技术又一目的是提供一种含有N-(4-乙氧苯基)-2-羟苯甲酰胺作为活性成分的用于上述新医药用途的药物组合物。本专利技术涉及N-(4-乙氧苯基)-2-羟基苯甲酰胺的制备方法，其特征在于下式的水杨酸酯与对乙氧基苯胺于120-210℃下加热反应，其中R为C1-6烷基、苯基或被选自卤素、硝基或C1-6烷基的一个或多个取代基取代的苯基。本文所述“C1-6烷基”指含1-6个碳原子的直链或支链烷基，包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基及它们的支链异构体，如异丙基、异丁基等。“C1-6烷基”优选为甲基或乙基。“卤素”一词指氟、氯、溴或碘。取代苯基的实例包括但不限于：邻、间或对甲苯基、2，3-，2，4-，2，5-或2，6-二甲苯基、3，4-二甲苯基、3，6-二甲苯基、3，4，5-三甲苯基；邻、间或对氯苯基、2，3-、2，4-，2，5-或2，6-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、3，4，5-三氯苯基；邻、间或对硝基苯基、2，3-，2，4-，2，5-或2，6-二硝基苯基、3，4-二硝基苯基、3，5-二硝基苯基；邻、间或对溴苯基、2，3-，2，4-，2，5-或2，6-二溴苯基；卤素和烷基取代苯；卤素和硝基取代苯。-->上述通式的酯中，R优选为甲基、乙基或苯基。本专利技术方法中的起始物水杨酸酯是已知化合物或可按本领域所熟知的方法制备。本专利技术方法中所用水杨酸酯优选以下述方法制备。该方法包括下式脂肪或芳香醇在缩合剂存在下与水杨酸加热反应，                        ROH其中R如上所定义。反应中所用缩合剂例如可以是三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷(POCl3)等。该反应中所用醇或酚如甲醇，乙醇、异丙醇、苯酚、2，4-二硝基苯酚、2，5-二甲基苯酚、2，6-二氯苯酚等都有市售。加热温度依不同的醇而不同，对酚类而言例如加热反应的温度为90-130℃。除反应物本身以外，该反应体系可不加任何其他溶剂。本专利技术方法中的另一反应物对乙氧基苯胺(或对氨基苯乙醚)有广泛的商业供应。本专利技术方法中，加热反应的温度一般为120-210℃之间，优选在150-200℃之间。对于使用不同酯进行本专利技术方法的最佳温度，本领域技术人员可通过少数重复实验即可获得。对于反应时间没有严格限制，它将随着起始原料、加热温度而变化。但反应一般在1-6小时内完成。本专利技术方法中不使用任何溶剂，用水杨酸酯与对乙氧基苯胺直接加热缩合。本专利技术方法中，BBA的收率一般为60-90％，优选75-85％。显然，本专利技术方法与现有技术相比，不使用任何溶剂而且收率-->提高。本专利技术者对N-(4-乙氧苯基)-2-羟基苯甲酰胺(BBA)的药理作用进行了广泛的研究，结果发现该化合物具有抗变态反应活性，更令人惊异地是其抗变态反应活性与甾体激素类药可比，但无甾体激素类药物固有的付作用。本专利技术者通过以下实验证实了N-(4-乙氧苯基)-2-羟基苯甲酰胺的抗变态反应活性：BBA对致敏豚鼠离体回肠平滑肌收缩的影响；BBA灌胃给药(i.g.)对大鼠Arthus反应的影响：BBA(i.g.)对大鼠腹腔肥大细胞释放组胺的影响；BBA软膏对DNCB诱导豚鼠迟发型皮肤过敏反应的影响。这些实验的具体操作方法见实验I-V。基于这一发现，本专利技术涉及N-(4-乙氧苯基)-2-羟基苯甲酰胺在制备用于治疗变态反应性疾病的药物中的用途。本文中“变态反应”包括I、II、III和IV型变态反应。本文中“变态反应性疾病”指以变态反应为特征的人或其他哺乳动物疾病，包括皮肤瘙痒症、荨麻诊、神经性皮炎、痒疹、日光性皮炎、皮炎及蚊虫叮咬。本专利技术还提供一种用于治疗变态反应性疾病的药物组合物，其包括作为活性成分的N-(4-乙氧苯基)-2-羟基苯甲酰胺，和适当的药学上可接受的载体。本专利技术的药物组合物中还可含有其他的药物活性成分，例如氨苯砜。BBA与氨苯砜合用，优选口服给药，对皮肤瘙痒症、荨麻疹等有协同治疗作用。本专利技术药物组合物可通过表皮、口服、及胃肠外途径给药。胃-->肠外途径包括肌内、静脉内、皮下、真皮内、腹膜内等。用于表皮给药的制剂包括但不限于软膏、霜剂、乳剂、溶液、混悬液或喷雾剂。适于这些制剂的药学上可接受的载体例如为硬脂酸、十八醇、乙二醇、甘油、凡士林、羊毛脂等，还可含有十二烷基硫酸钠、吐湿-80、皮肤增渗剂和防腐剂等。这些制剂中BBA的含量约为制剂总重的1-10％。用于口服给药的制剂可以是片剂、丸剂、粉剂、胶囊剂或粒剂等。适于口服给药制剂的载体和添加剂的例子有：蔗糖、淀粉、纤维素、润滑剂、甜味剂、着色剂和稳定剂等。口服给药的剂量一般为0.1-30mg/kg/日，优选为1-10mg/kg/日。下面通过具体实施例对本专利技术作进一步描述，但不对本专利技术范围构成任何限制。实施例1水杨酸苯酯的制备将17.00g(0.2132mol)水杨酸和12.00g(0.1277mol)苯酚的混合物加热至120℃，搅拌下向此混合物中滴加约3ml POCl3，约40分钟内滴完。然后继续加热反应2小时。将混合物冷却至60℃，用温水(60℃)洗涤。加入适量温水溶解，用5％Na2CO3中和至PH7。让该溶液冷却，析出结晶，过滤得24.80g粗品。粗品在乙醇中重结晶，得21.35g水杨酸苯酯白色结晶，m.p.41-42℃，收率91.2％。N-(4-乙氧苯基)-2-羟基苯甲酰胺的制备将21.4g(0.1mol)水杨酸苯酯与15.80g(0.1152mol)对乙氧基苯胺搅拌混合，加热至200℃反应2小时。用适量乙醇洗涤反应混合物，得粗品24.1g。用适量活性炭脱色，在乙醇中重结晶，得N-(4-->-乙氧苯基)-2-羟基苯甲酰胺白色结晶性粉末22.03g，mp.141-143℃，收率为85.6％。以水杨酸计，两步总收率为78.07％。实施例25.22g(0.1mol)水杨酸甲酯与15.80g(0.1152mol)对乙氧基苯胺搅拌混合，加热170℃反应5小时，在反应过本文档来自技高网...

【技术保护点】
Ｎ－（４－乙氧苯基）－２－羟基苯甲酰胺的制备方法，其特征在于下式的水杨酸酯与对乙氧基苯胺于１２０－２１０℃下加热反应，＊＊＊其中Ｒ为Ｃ↓［１－６］烷基、苯基或被选自卤素、硝基或Ｃ↓［１－６］烷基的一个或多个取代基取代的苯基。

【技术特征摘要】
1. N-(4-乙氧苯基)-2-羟基苯甲酰胺的制备方法，其特征在于下式的水杨酸酯与对乙氧基苯胺于120-210℃下加热反应，其中R为C1-6烷基、苯基或被选自卤素、硝基或C1-6烷基的一个或多个取代基取代的苯基。2.按照权利要求1的方法，其中R为甲基。3.按照权利要求1的方法，其中R为乙基.4.按照权利要求1的方法，其中R为苯基5. N-(4-乙氧苯基)-2-羟基苯甲酰胺在制备用于治疗变态反应性疾病的药物中的应用。6.按照权利要求5的用途，其中所述变态反应性...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘百里，张晓友，张东增，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，大庆油田总医院，
类型：发明
国别省市：89[中国|沈阳]