作为δ2选择性配体的新的烷基氨基衍生物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及式（Ⅰ）新的烷基氨基衍生物，这些化合物表现出对σ２受体有高选择性和高亲和力，因此，可用于治疗与这种受体有关的中枢神经系统疾病以及其它疾病。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
作为σ2选择性配体的新的烷基氨基衍生物
本专利技术涉及新的烷基氨基衍生物，含有这类化合物的药物组合物和这种化合物在治疗中枢神经系统疾病以及几种其它疾病方面的用途。本专利技术药学活性化合物是高选择性和高亲和力σ2配体。
技术介绍
近来，识别大脑σ受体/结合部位是开发目前使用的没有多巴胺能D2精神抑制药副作用的精神抑制药的潜在目的[J.M.Walker，W.D.Bowen，F.O.Walker，R.R.Matsumoto，B.de Costa和K.C.Rice，药理学综述(Pharmacological Reviews)，1990，42，355-402；G.Debonnel，J.Psychiatr.精神病神经学杂志(Neurosci.)，1993，18，4，157-172]。这里所用术语“受体”指膜结合受体及其它结合部位。已经证实σ受体至少存在两个亚型，σ1和σ2，并且人们建议将σ结合部位分类[R.Quirion，W.D.Bowen，Y.Itzhak，J.L.Junien，J.M.Musacchio，R.B.Rothman，T.P.Su，W.Tam和D.P.Taylor，TiPS，1992，13，85-86]。σ1结合部位是用对氟哌啶醇，邻二甲苯基胍(DTG)和(+)苯并马吩烷如(+)镇痛新的高亲和力来表征的。σ2结合部位是用对氟哌啶醇和DTG的高亲和力和对(+)苯并马吩烷低亲和力来表征的。σ1配体已经显示具有胃肠作用；而且，σ1部位表现了介导由毒蕈碱乙酰胆碱受体磷酸肌醇响应的σ配体抑制作用。σ1结合部位不仅存在于大脑中，而且存在于脾细胞上。这种σ配体有时可能会抑制免疫系统[H.H.Garza，S.Mayo，W.D.Bowen，B.R.DeCosta和D.J.J.Carr，免疫学杂志(J.of Immunology)，1993，151，9，4672-4680]。σ2结合部位大量存在于肝脏[A.E.Bruce，S.B.Hellewell和W.D.Bowen，神经学学会摘要(Soc.Neurosci.Abstr.)，1990，16，370；A.S.Basile，I.A.Paul和B.DeCosta，(欧洲药物-->学杂志，分子药理学分部)  (Eur.J.Pharmacol.Mol.Pharm.Sect.)，1992，227，95-98]，肾脏[W.D.Bowen，G.Feinstein和J.S.Orringer，神经学学会摘要(Soc.Neurosci.Abstr.)，1992，18，456，摘要195.8]和心脏[M.Dumont和S.Lemaire，欧洲药理学杂志(Eur.J.Pharmacol.)，1991，209，245-248]。在大脑中，σ2结合部位存在于下丘脑，小脑和脑桥髓质中。在小鼠大脑中，σ2结合部位在海马，大脑前和后皮层中大大多于σ1部位[D.J.Mc Cann，A.D.Weissmann和T.P.Su，神经学学会摘要(Soc.Neurosci Abstr.)，1992，18，22，摘要16.5]。豚鼠海马膜也具有σ2结合部位，该结合部位被[3H]BIMU选择性地标记[D.W.Bonhaus，D.N.Loury，L.B.Jakerman，Z.To，A.DeSouza，R.M.Eglen和E.H.F.Wong，药理学实验与治疗杂志(J.Pharmacol.Exp.Ther.)，1993，267，2，961-970]。σ2结合部位与皮层和缘区域结合使得这类化合物有利于治疗精神病学疾病[D.C.Mash和C.P.Zabetian，《突触》(Synapse)，1992，12，195-205]。人们已经怀疑σ2结合部位具有传导运动原作用特别是肌张力障碍[R.R.Matsumoto，M.K.Hemstreet，N.L.Lai，A.Thurkauf，B.R.DeCosta，K.C.Rice，S.B.Hellewell，W.D.Bowen和J.M.Walker，(药理学，生物化学性质)(Pharmacol.Biochem.Behav.)，1990，36，151-155]；但是，在灵长类锥体束外机能障碍模型中没有这种作用的迹象[L.T.Meltzer，C.L.Christoffersen，K.A.Serpa，T.A.Pugsley，A.Razmpour和T.G.Heffner，神经药理学(Neuropharmacology)，1992，31，9，961-967]。临床有效的多巴胺能神经抑制药氟哌啶醇显示对两个σ亚型具有高亲和力；但是，氟哌啶醇CNS活性减少代谢显示σ2受体对多巴胺能D2受体比对氟哌啶醇具有更好的亲和力和选择性[J.C.Jaen，B.W.Caprathe.T.A.Pugsley，L.D.Wise和H.Akunne，药物化学杂志(J.Med.Chem.)，1993，36，3929-3936]。事实上，从药理学角度理解，由于选择性药物的缺乏，已经妨碍了σ2结合部位的分布和功能。-->没有几种药物对σ2结合部位有高亲和力[M.AbouGharbia，S.Y.Ablordeppey和R.A.Glennon，药物化学年度报告(Annual Reportsin Medicina Chemistry)，1993，28，1-10]。苄哌酚醇对σ2部位具有显著的选择性，但是它也结合多胺和α-1受体[K.Hashimoto，C.R.Mantione，M.R.Spada，J.L.Neumayer和E.D.London，(欧洲药理学杂志，分子药物学分部)(Eur.J.Pharmacol.Mol.Pharm.Sect.)，1994，266，66-77]。[3H]BIMU已经被建议作为选择性σ2配体，其Ki＝32nM[D.W.Bonhaus，D.N.Loury，L.B.Jakeman，Z.To，A.DeSouza，R.M.Eglen和E.H.F.Wang，药理学实验与治疗杂志(J.Pharmacol.Exp.Ther.)，1993，267，2，961-970]；然而，尽管该化合物对σ2有好的选择性，但是它也是高效的5-HT3和5-HT4的5-羟色胺配体。WO93/00313涉及σ受体配体及其σ1/σ2选择性；三个化合物具有有利的σ2选择性，它们属于苯基哌嗪类，并且也是高亲和力5-HT1A5-羟色胺配体[R.A.Glennon，N.A.Naiman，R.A.Lyon和M.Titeler，药物化学杂志(J.Med.Chem.)，1988，31，1968-1971]。人们已将亚纳摩尔亲和力σ结合部位配体作为σ2配体[J.Perregaard，E.K.Moltzen，E.Meier，C.Sanchez和J.Hyttel，神经学学会摘要(Soc.Neurosci.Abstr.)，1993，19，1868，摘要763.16]，但是没有数据显示它们对σ的选择性，并且它们对α1受体具有中等亲和力。已经确认5，6，7，8，9，10-六氢-7，10-亚氨基环庚并[b]吲哚类是具有中等亲和力的选择性σ2配体[R.E.Mewshaw，R.G.Sherrill，R.M.Mathew，C.Kaiser，M.A.Bailey和E.本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式Ⅰ的化合物，或这些化合物的可药用盐，水合物或溶剂化物：＊＊＊ （１）当Ｘ代表环烷基烷基或金刚烷基时，Ｙ代表氢，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，金刚烷基，芳基，芳烷基，杂芳基或杂芳基烷基；其中每个芳基和杂芳基可任意被一个 或多个取代基取代，每个取代基独立地选自卤素，硝基，环烷基，烯基，任意被１－３个氟原子取代的烷基，羟基，任意被１－３个氟原子取代的烷氧基，苯基，氨基，烷基氨基，氨基甲酰基，氨磺酰基，羧基烷基，氰基或炔基；当Ｘ代表环烷基时，Ｙ代表氢，烷基， 烯基或环烷基；Ａ代表基团－Ｏ－Ｒ↓［９］，其中Ｒ↓［９］代表氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，烯基，芳基，芳烷基，羟基烷基，羧基烷基或羧基芳基；或Ａ代表基团＊＊＊Ｒ↓［１０］和Ｒ↓［１１］独立地代表氢，烷基，烯基，炔基，环烷基， 羟基烷基，羧基烷基，卤代烷基，卤代烷氧基烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基或杂芳基烷基；每个芳基和杂芳基可任意被一个或多个取代基取代，每个所述取代基独立地选自卤素，硝基，环烷基，烯基，任意被１－３个氟原子取代的烷基，羟基，任意被１－３个氟原子取代的烷氧基，苯基，氨基，烷基氨基，羧基，氨基甲酰基，氨磺酰基，羧基烷基，氰基或炔基；Ｒ↓［１０］和Ｒ↓［１１］可一起形成相应于下式的环：－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－Ｄ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－其中Ｄ代表单键，氧，硫或被氢，烷基， 环烷基，烯基，环烷基烷基，芳基或芳烷基取代的氮原子；ｍ为１－３的数；Ｒ↓［１０］和Ｒ↓［１１］可与氮原子一起形成任意含有另外１－４个选自氧，氮和硫杂原子的３－１０元不饱和杂环；这种杂环可任意被一个或多个取代基取代，每个所述取代基独立 地选自卤素，硝基，环烷基，烯基，任意被１－３个氟原子取代的烷基，羟基，任意被１－３个氟原子取代的烷氧基，苯基，氨基，烷基氨基，氨基甲酰基，氨磺酰基，羧基，羧基烷基，氰基或炔基；或Ｙ和Ａ一起形成氧或肟基；Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］可以相同 或不同，代表氢，烷基，环烷基，羟基烷基或烯基；Ｒ↓［３］代表烷基，环烷基，羟基烷基或烯基；Ｒ↓［４］代表基团－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－Ｂ，其中ｐ为３－８的数；或Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］与居中的氮原子一起代表下式（Ⅱ）表示的取代的 哌啶环：＊＊＊ （Ⅱ）其中Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］独立地代表氢或烷基；或Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］与居中的原子一起代表５－７元杂环；...

【技术特征摘要】
GB 1994-8-16 9416571.91.一种通式I的化合物，或这些化合物的可药用盐，水合物或溶剂化物：当X代表环烷基烷基或金刚烷基时，Y代表氢，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，金刚烷基，芳基，芳烷基，杂芳基或杂芳基烷基；其中每个芳基和杂芳基可任意被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地选自卤素，硝基，环烷基，烯基，任意被1-3个氟原子取代的烷基，羟基，任意被1-3个氟原子取代的烷氧基，苯基，氨基，烷基氨基，氨基甲酰基，氨磺酰基，羧基烷基，氰基或炔基；当X代表环烷基时，Y代表氢，烷基，烯基或环烷基；A代表基团-O-R9，其中R9代表氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，烯基，芳基，芳烷基，羟基烷基，羧基烷基或羧基芳基；或A代表基团R10和R11独立地代表氢，烷基，烯基，炔基，环烷基，羟基烷基，羧基烷基，卤代烷基，卤代烷氧基烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基或杂芳基烷基；每个芳基和杂芳基可任意被一个或多个取代基取代，每个所述取代基独立地选自卤素，硝基，环烷基，烯基，任意被1-3个氟原子取代的烷基，羟基，任意被1-3个氟原子取代的烷氧基，苯基，氨基，烷基氨基，羧基，氨基甲酰基，氨磺酰基，羧基烷基，氰基或炔基；R10和R11可一起形成相应于下式的环：-(CH2)m-D-(CH2)m-其中D代表单键，氧，硫或被氢，烷基，环烷基，烯基，环烷基烷基，芳基或芳烷基取代的氮原子；m为1-3的数；R10和R11可与氮原子一起形成任意含有另外1-4个选自氧，氮和硫杂原子的3-10元不饱和杂环；这种杂环可任意被一个或多个取代基取代，每个所述取代基独立地选自卤素，硝基，环烷基，烯基，任意被1-3个氟原子取代的烷基，羟基，任意被1-3个氟原子取代的烷氧基，苯基，氨基，烷基氨基，氨基甲酰基，氨磺酰基，羧基，羧基烷基，氰基或炔基；或Y和A一起形成氧或肟基；R1和R2可以相同或不同，代表氢，烷基，环烷基，羟基烷基或烯基；R3代表烷基，环烷基，羟基烷基或烯基；R4代表基团-(CH2)p-B，其中p为3-8的数；或R3和R4与居中的氮原子一起代表下式(II)表示的取代的哌啶环：其中R5和R6独立地代表氢或烷基；或R5和R6与居中的原子一起代表5-7元杂环；B是下式杂芳基或R7和R8独立地选自氢，卤素，硝基，环烷基，烯基，任意被1-3个氟原子取代的烷基，羟基，任意被1-3个氟原子取代的烷氧基，苯基，氨基，烷基氨基，氨基甲酰基，氨磺酰基，羧基烷基，氰基或炔基；R12选自氢或烷基；X′代表单键，-CH2-，-CH＝CH-，-CH2-CH2-，S，-S-CH2-，-S(O)-，-S(O)2-，- S(O)-CH2-，-S(O)2-CH2-，O，-O-CH2-，N(R13)，-N(R13)-CH2-，-N(R13)-S(O)2-，C(＝O)，-C(＝O)-CH2-，-C(＝O)-O-或-C(＝O)-N(R13)-；Y′代表-CH2-或C(＝O)；W和W′独立地代表苯环或含有一个氧原子，一个硫原子或一个或两个氮原子的5-7元杂芳基，条件是至少W和W′之一为杂芳基。R13代表氢或烷基。2.权利要求1的化合物，或这些化合物的可药用盐，水合物或溶剂化物，其中：当X代表C3-C6环烷基-C1-C3-烷基或金刚烷基时，Y代表氢，C1-C6烷基，C3-C6烯基，C3-C6炔基，C3-C6环烷基，C3-C6环烷基-C1-C3-烷基，金刚烷基，选自苯基和萘基的芳基，芳基-C1-C3-烷基；其中每个所说芳基可任意被1-3个取代基取代，每个所述取代基独立地选自卤素，硝基，C3-C6环烷基，C3-C6烯基，任意被1-3个氟原子取代的C1-C6烷基，羟基，任意被1-3个氟原子取代的C1-C6烷氧基，苯基，氨基，C1-C6烷基氨基，氨基甲酰基，氨磺酰基，羧基-C1-C6-烷基，氰基或C3-C6炔基；当X代表C3-C6环烷基时，Y代表氢，C1-C6烷基，C3-C6烯基或C3-C6环烷基；A代表基团-O-R9，其中R9代表氢，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，C3-C6环烷基-C1-C3-烷基，C3-C6烯基，苯基，苯基-C1-C3-烷基，羟基-C2-C6-烷基，羧基-C1-C3-烷基或羧基苯基；或A代表基团R10和R11独立地代表氢，C1-C6烷基，C3-C6烯基，C3-C6炔基，C3-C6环烷基，苯基或苯基-C1-C3-烷基；其中苯基可以任意被1-3个取代基取代，每个所述取代基独立地选自卤素，硝基，C1-C6烷基，羟基，氨基，羧基或氰基；R10和R11可一起形成相应于下式的环：-(CH2)m-D-(CH2)m-其中D代表单键，氧，硫或被氢或C1-C6烷基取代的氮原子；m为1-3的数；或Y和A一起形成氧或肟基；R1和R2可以相同或不同，代表氢，C1-C3烷基，C3-C6环烷基，羟基-C2-C3烷基或C3-C6烯基；R3代表C1-C3烷基，C3-C6环烷基，羟基-C2-C3-烷基或C3-C6烯基；R4代表基团-(CH2)p-B，其中p为3-6的数；或R3和R4与居中的氮原子一起代表下式(II)表示的取代的哌啶环：其中R5和R6独立地代表氢或C1-C3烷基；B是下式杂芳基或R7和R8独立地选自氢，卤素，硝基，任意被1-3个氟原子取代的C1-C6烷基，羟基或任意被1-3个氟原子取代的C1-C6烷氧基；R12选自氢或C1-C6烷基；X′代表单键，-CH2-，-CH＝CH-，-CH2-CH2-，S，-S-CH2-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)-CH2-，-S(O)2-CH2-，O，-O-CH2-，N(R13)，-N(R13)-CH2-，-N(R13)-S(O)2-，C(＝O)，-C(＝O)-CH2-，-C(＝O)-O-或-C(＝O)-N(R13)-。Y′代表-CH2-或C(＝O)；W和W′独立地代表苯环或含有一个氧原子，一个硫原子或一或两个氮原子的5-7元杂芳基，条件是至少W和W′之一为杂芳基；R13代表氢或C1-C6烷基。3.权利要求1或2的化合物，或这些化合物的可药用盐，水合物或溶剂化物，其中：当X代表C3-C6环烷基-C1-C3-烷基，金刚烷基或C3-C6环烷基时，Y代表氢，C1-C6烷基，C3-C6烯基或C3-C6环烷基；A代表基团-O-R9，其中R9代表氢，C1-C4烷基，C3-C6烯基或羟基-C2-C4-烷基；或Y和A一起形成氧或肟基；R1和R2可以相同或不同，代表氢，C1-C3烷基；R3代表C1-C3烷基或C3-C6烯基；R4代表基团-(CH2)p-B，其中p为3-6的数；或R3和R4与居中的氮原子一起代表下式(II)表示的取代的哌啶环：其中R5和R6代表氢或甲基；B是下式杂芳基或R7和R8独立地选自氢，卤素，硝基，任意被1-3个氟原子取代的C1-C6烷基，羟基或任意被1-3个氟原子取代的C1-C6烷氧基；R12选自氢或C1-C6烷基；X′代表单键，-CH2-，-CH＝CH-，-CH2-CH2-，S，-S-CH2-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)-CH2-，-S(O)2-CH2-，O，-O-CH2-，N(R13)，-N(R13)-CH2-，-N(R13)-S(O)2-，C(＝O)，-C(＝O)-CH2-，-C(＝O)-O-或-C(＝O)-N(R13)-；Y′代表-CH2-或C(＝O)；W和W′独立地代表苯环或含有一个氧原子，一个硫原子或一或两个氮原子的5-7元杂芳基，条件是至少W和W′之一为杂芳基；R13代表氢或C1-C6烷基。4.权利要求1或2的化合物，或这些化合物的可药用盐，水合物或溶剂化物，其中：当X代表C3-C6环烷基-C1-C3-烷基，金刚烷基或C3-C6环烷基时，Y代表氢，C1-C6烷基，C3-C6烯基或C3-C6环烷基；A代表氨基，C1-C3烷基氨基，苯基-C1-C3-烷基氨基，C3-C6烯基氨基，C2-C6二烷基氨基，C4-C5环烷基氨基，C4-C7烷基烯基氨基，哌啶子基，哌嗪子基，C1-C3烷基哌嗪子基或吗啉代；R1和R2可以相同或不同，代表氢或C1-C3烷基；R3代表C1-C3烷基或C3-C6烯基；R4代表基团-(CH2)p-B，其中p为3-6的数；或R3和R4与居中的氮原子一起代表下式(II)表示的取代的哌啶环：其中R5和R6代表氢或甲基；B是下式杂芳基或R7和R8独立地选自氢，卤素，硝基，任意被1-3个氟原子取代的C1-C6烷基，羟基或任意被1-3个氟原子取代的C1-C6烷氧基。R12选自氢或C1-C6烷基；X′代表单键，-CH2-，-CH＝CH-，-CH2-CH2-，S，-S-CH2-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)-CH2-，-S(O)2-CH2-，O，-O-CH2-，N(R13)，-N(R13)-CH2-，-N(R13)-S(O)2-，C(＝O)，-C(＝O)-CH2-，-C(＝O)-O-或-C(＝O)-N(R13)-；Y′代表-CH2-或C(＝O)；W和W′独立地代表苯环或含有一个氧原子，一...

【专利技术属性】
技术研发人员：JP罗谢，
申请(专利权)人：三菱化学株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]