抗菌组合物制造技术

基于式（Ⅰ）或式（Ⅱ）的被喹诺酮－或ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｏｎｅ－羧酸取代的饱和含氮杂环Ｎ－氧化物及其可药用的水合物、酸加成盐和与碱的盐的抗菌组合物 ＊＊＊ 其中 Ｘ代表氢，卤素，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基，ＮＨ↓［２］， Ｚ代表＝ＣＨ－或＝Ｎ－， Ｙ代表下述结构的基团 ＊＊＊ 其中 Ｒ↑［４］代表任选被羟基或甲氧基取代的直链或支链的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，环丙基，具有１至３个碳原子的酰基， Ｒ↑［５］代表氢，甲基，苯基，噻吩基或吡啶基， Ｒ↑［６］代表氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基， Ｒ↑［７］代表氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基， Ｒ↑［８］代表氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基， 和 Ｒ↑［１］代表具有１至３个碳原子的烷基，环丙基，２－氟乙基，甲氧基，４－氟苯基，２，４－二氟苯基或甲基氨基， Ｒ↑［２］代表氢或任选被甲氧基或２－甲氧基乙氧基取代的具有１至６个碳原子的烷基，和环己基，苄基，２－氧代丙基，苯甲酰甲基，乙氧基羰基甲基，新戊酰氧基甲基， Ｒ↑［３］代表氢，甲基或乙基和 Ａ代表氮或＝ＣＨ－，＝Ｃ（卤素）－，＝Ｃ（ＯＣＨ↓［３］）－，＝Ｃ（ＣＨ↓［３］）－， Ｂ代表氧，任选被甲基或苯基取代的＝Ｎ－，和＝ＣＨ↓［２］。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及基于被喹诺酮羧酸或naphthyridone羧酸取代的饱和含氮杂环N-氧化物的新抗菌组合物，特别是口服给药组合物，以及新活性化合物及其制备。被喹诺酮羧酸取代的饱和含氮杂环N-氧化物作为以其为基础的活性化合物的代谢物是已知的。可是，上述代谢物没有抗菌活性也是已知的(J.Guibert等人，Pathol.Biol.1989，37(5)，406-10；Venezia等人，Antimicrob.Agents.Chemot.1989，33(5)，762-6)。还已知的是，以喹诺酮羧酸或naphthyridone羧酸为基础的抗菌组合物，通过动物饲料和饮用水口服给药通常是成问题的。经常出现的是拒绝饮水和取食而造成药剂剂量不足。通过饲料和饮用水的药疗法对兽医、动物饲养者和被处理的动物来讲是非常简单和无压力型的给药方式，对于口服给药组合物是很需要的。目前，需要能够通过饲养精确地给药喹诺酮羧酸系列如恩氟沙星的高活性的抗菌组合物。现已发现1.基于式(I)或式(II)的被喹诺酮-或naphthyridone-羧酸取代的饱和含氮杂环N-氧化物及其可药用水合物、酸加成盐和与碱的盐的抗菌组合物 其中X代表氢，卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，NH2，Y代表下述结构的基团 其中R4代表任选被羟基或甲氧基取代的直链或支链的C1-C4烷基，环丙基，具有1至3个碳原子的酰基，R5代表氢，甲基，苯基，噻吩基或吡啶基，R6代表氢或C1-C4烷基，R7代表氢或C1-C4烷基，R8代表氢或C1-C4烷基，和R1代表具有1至3个碳原子的烷基，环丙基，2-氟乙基，甲氧基，4-氟苯基，2，4-二氟苯基或甲基氨基，R2代表氢或任选被甲氧基或2-甲氧基乙氧基取代的具有1至6个碳原子的烷基，和环己基，苄基，2-氧代丙基，苯甲酰甲基，乙氧基羰基甲基，新戊酰氧基甲基，R3代表氢，甲基或乙基和A代表氮或＝CH-，＝C(卤素)-，＝C(OCH3)-，＝C(CH3)-，B代表氧，任选被甲基或苯基取代的＝N-，和＝CH2，Z代表＝CH-或＝N-。式I和II的化合物可以其外消旋物或以对映体的形式存在。2.以下述为基础的通过动物饲料或饮用水给药的组合物，式(I)或式(II)的被喹诺酮-或naphthyridone-羧酸取代的饱和含氮杂环N-氧化物及其可药用的水合物、酸加成盐和与碱的盐 其中Z和X具有上述定义，Y代表下述结构的基团 其中R4代表任选被羟基或甲氧基取代的直链或支链的C1-C4烷基，环丙基，具有1至3个碳原子的酰基，R5代表氢，甲基，苯基，噻吩基或吡啶基，R6代表氢或C1-C4烷基，R7代表氢或C1-C4烷基，R8代表氢或C1-C4烷基，和R1代表具有1至3个碳原子的烷基，环丙基，2-氟乙基，甲氧基，4-氟苯基，2，4-二氟苯基或甲基氨基，R2代表氢或任选被甲氧基或2-甲氧基乙氧基取代的具有1至6个碳原子的烷基和环己基，苄基，2-氧代丙基，苯甲酰甲基，乙氧基羰基甲基，新戊酰氧甲基，R3代表氢，甲基或乙基和A代表氮或＝CH-，＝C(卤素)-，＝C(CH3)-，＝C(OCH3)-，B代表氧，＝CH2，其任选被甲基或苯基取代。3.新的式(Ia)的被喹诺酮羧酸取代的饱和含氮杂环N-氧化物及其可药用的水合物、酸加成盐和与碱的盐 其中Y代表下述结构的基团 其中R4代表任选被羟基或甲氧基取代的直链或支链的C1-C4烷基，环丙基，具有1至3个碳原子的酰基，R5代表氢，甲基，苯基，噻吩基或吡啶基，R6代表氢或C1-C4烷基，R7代表氢或C1-C4烷基，R8代表氢或C1-C4烷基，和R2代表氢或任选被甲氧基取代的具有1至4个碳原子的烷基，和苄基，2-氧代丙基，苯甲酰甲基和乙氧基羰基甲基，A代表＝N-，＝CH-，＝C(卤素)-，＝C(OCH3)-。进一步发现，可以通过下述方法制备式(Ia)化合物，即a)相应的化合物(III)与供氧剂反应 其中Y’代表其中N-氧化物基团Z以其为基础的饱和含氮杂环，A和R1具有上述定义，或b)如果适宜，在酸结合剂存在下，式(IV)化合物与式(V)的饱和含氮杂环N-氧化物反应 其中Z，A，R1，R2具有上述定义和X表示卤素，优选氟或氯，Y-H(V)其中Y具有上述定义。优选的式(I)化合物及其可药用水合物和酸加成盐，以及其碱金属，碱土金属，银和鈲盐，其中A代表＝CH-，R1代表任选被卤素取代的C1-C3-烷基，或环丙基，R2代表氢或C1-C4-烷基，Y代表如下结构的基团 其中R4代表任选被羟基取代的直链或支链的C1-C3烷基，或1至4个碳原子的氧烷基，R5代表氢，甲基或苯基，R7代表氢或甲基。特别优选的式(I)化合物及其可药用水合物和酸加成盐，以及以该羧酸为基础的碱金属，碱土金属，银和鈲盐，其中A代表＝CH-，R1代表环丙基，R2代表氢，甲基或乙基，Y代表如下结构的基团 其中R4代表甲基，任选被羟基取代的乙基，R5代表氢或甲基，R7代表氢或甲基。更特别优选下述活性化合物的N-氧化物，其具有下述通用名恩氟沙星、达氟沙星、氧氟沙星、诺氟沙星、贝氟沙星(benofloxacin)、沙氟沙星、二氟沙星、奥比沙星、马波沙星。特别述及的活性化合物恩氟沙星、马波沙星和氧氟沙星的N-氧化物。如果，根据方法a)使用1-环丙基-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3 羧酸和过氧化氢作为起始物，制备新的N-氧化物，本专利技术的反应过程可用下述反应图列示 如果，根据方法b)使用7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸乙酯和1-乙基哌嗪N-氧化物作为起始物，本专利技术的反应过程可用下述反应图列示 在方法a)和b)中，作为起始物使用的式(III)和式(IV)的喹诺酮羧酸或酯是已知的或可通过已知方法制备的。可述及的实例为1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-喹啉-3-羧酸，1-乙基-6-氟-1，4-二氢-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-喹啉-3-羧酸，1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，9-氟-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-2，3-二氢-7，4-吡啶并-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸，9-氟-5-甲基-8-(4-甲基-1-哌嗪基)-6，7-二氢-1-氧代-1H，5H-苯并quinolicine-2-羧酸，6-氟-1-(4-氟苯基)-1，4-二氢-4-氧代-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-喹啉-3-羧酸，6-氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氢-4-氧代-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-喹啉-3-羧酸，1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-喹啉-3-羧酸，1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-喹啉-3-羧酸，1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-喹啉-3-羧酸乙酯，1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-喹啉-3-羧酸，1-环丙基-8-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-喹啉-3-羧酸，1-环丙基-8-氯本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：H·拉斯特，M·斯彻尔，W·哈伦巴赫，
申请(专利权)人：拜尔公司，
类型：发明
国别省市：