经口腔粘膜吸收的还原型谷胱甘肽药物制造技术

经口腔粘膜吸收的还原型谷胱甘肽药物，以还原型谷胱甘肽为有效药物成分，与口腔粘膜药物中可以接受的辅助成分共同组成，其中所说的辅助成分中有ｐＨ调节成分，并由其使药物的水溶液在浓度为０．０３ｇ／ｍ１时的ｐＨ值为３．３～５．３，优选为ｐＨ３．５～５．０。该药物对口腔无刺激性，可以显著提高药物的生物利用度和疗效，使患者具有满意的依从性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种经口腔粘膜吸收型的药物，具体讲是一种可经口腔粘膜吸收的还 原型谷胱甘肽药物，包括口颊含片、含片、舌下片、口腔粘附片和口腔贴片等可全部或主要 由口颊粘膜和/或舌下粘膜等口腔粘膜吸收的药物制剂。
技术介绍
还原型谷胱甘肽(Glutathione)，化学名称为N_ (N_L_ γ -谷氨酰基_L_半胱氨酰 基)甘氨酸，是含有巯基(SH)的三肽类化合物，参与体内多种重要的生化代谢反应。药理 学研究已证实，该化合物可用于对病毒性、酒精毒性、药物毒性(如肿瘤化疗药物、抗结核 药物、精神神经科药物、抗抑郁药物、扑热息痛等)引起的肝脏损害以及金属中毒和放射治 疗损害等方面的防治。谷胱甘肽属于三肽化合物，口服后在小肠上部吸收，易受到肠肽酶的降解而失去 药理功能，生物利用度低。为此，中国专利公开号CN1408427A中提出了一种还原型谷胱甘 肽含片，以还原型谷胱甘肽为主药，与填充剂、崩解剂、粘合剂、吸收促进剂、矫味剂、润滑剂 等辅料共同组成，口服后由口腔粘膜吸收，通过颈静脉和上腔静脉直接进入血液循环，可以 避免药物在肠胃中被肠肽酶分解，提高生物利用度。但进一步研究发现，部分患者在服用该 含片药物时在口腔中有一定的刺激性，并导致唾液分泌增多，从而使部分药物随唾液吞咽 入胃，其对口腔的刺激性也导致了患者的依从性不理想。这些都在一定程度影响了该药物 的生物利用度和疗效的发挥。
技术实现思路
针对上述情况，本专利技术将在此基础上提供一种改进的经口腔粘膜吸收的还原型谷 胱甘肽药物，以解决上述问题，显著提高该药物的生物利用度和疗效，并使患者能具有理想 的依从性。本专利技术经口腔粘膜吸收的还原型谷胱甘肽药物，同样以还原型谷胱甘肽为有效药 物成分，与口腔粘膜药物中可以接受的辅助成分共同组成。其中，所说的辅助成分中含有 PH调节成分，并通过所说的pH调节成分使药物的水溶液在浓度为0. 03g/ml时的pH值为 3. 3 5. 3，其中更优选的pH值范围是3. 5 5. 0。本专利技术上述药物中所说的pH调节成分，可以选择药学中允许使用的常用成分，包 括可以改变/调节溶液PH值的碳酸盐或碳酸氢盐成分(如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸氢 钠、碳酸氢钾等)、磷酸盐或其酸式盐成分(如磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、 磷酸二氢钠、磷酸二氢钾等)、枸橼酸盐成分(如枸橼酸钠、枸橼酸钠二水合物、枸橼酸钾 等)、乳酸盐成分(如乳酸钠、乳酸钾等)、苹果酸盐成分(如苹果酸钠、苹果酸钾、苹果酸钙 等)、酒石酸盐成分(如酒石酸钾、酒石酸钾钠等)、维生素C盐类成分(如维生素C钠、维 生素C钾、维生素C钙、维生素C磷酸酯钠等)、海藻酸盐类成分(如海藻酸钠、海藻酸钾、海 藻酸钙等)、琥珀酸盐成分(如琥珀酸钠)、醋酸盐成分(如醋酸钠等)、氨基酸类成分(如精氨酸、组氨酸、赖氨酸、半胱氨酸等)中的至少一种。所说的口腔粘膜药物中可以接受的辅助成分，可以选择目前在口腔粘膜药物制剂 中通常需要和/或使用的多种辅料成分，包括崩解剂如交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维 素、微晶纤维素、微晶纤维素-微粉硅胶、可压性淀粉、干淀粉、淀粉、海藻酸钠、海藻酸、羟 丙基淀粉、羧甲基纤维素钙中的一种或几种，用量一般可为片剂总重量的0. 50% ；稀释剂如微晶纤维素、乳糖、乳糖复合物LudipreSS(由乳糖、Kollidon 30和 KollidonCL 组成)、Ludipress LCE (由乳糖和 Kollidon 30 组成)、Ludiflash (由 90 % Mannitol、5 %Kollidon CL-SF 禾口 5 %Kollicoat SR 30D 组成)、Cellactose 80、Tablettose 80,MicroceLac 100、StarLac、Prosolv HD 90、可压性淀粉、淀粉、糖粉、葡萄糖、硫酸钙、糊 精、甘露醇、赤藓糖醇、麦芽糖、麦芽糖醇、麦芽糖糊精、山梨醇、木糖醇中的一种或几种；粘合剂如常用的聚维酮类成分(如Kollidon VA 64、Kollidon VA 64 Fine、 PlasdoneS-630)、淀粉浆、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、角叉菜胶、卡波姆、瓜尔胶、明 胶、阿拉伯胶、黄原胶、海藻酸或如海藻酸钠、海藻酸钾、海藻酸钙等其盐类成分、海藻酸丙 二醇酯等各种成分中的一种或几种、磷酸淀粉钠、壳聚糖、糊精和糖浆中的一种或几种；润湿剂如常用的水、乙醇、无水乙醇及不同浓度的乙醇溶液中的一种或几种；掩味(矫味)剂如常用的甘草甜素、阿斯巴甜、晶状麦芽糖、处理琼脂(TAG)、甜 菊苷、三氯蔗糖、黄原胶、糖精、维生素C、果糖、葡聚糖、甜蜜素、索马甜、糖精、薄荷醇等允许 使用的甜味剂和/或食用香精成分中的一种或几种。润滑剂如常用的硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇 4000 (或聚乙二醇6000)、微粉硅胶、滑石粉等成分中的一种或几种。在本专利技术上述的pH调节成分中，有些因其还能具有其它方面的功能，因而在作为 PH调节成分使用时，还可以同时兼有和发挥其它辅助成分的相应功能。本专利技术上述经口腔粘膜吸收药物中的还原型谷胱甘肽，是在口腔(主要在口颊 部)中含化，全部或基本上是由包括口颊粘膜和舌下粘膜等口腔内的粘膜组织吸收起效， 其具体制剂形式，可以包括目前已有使用的口颊含片、含片、舌下片、口腔粘附片和口腔贴Jn寸。本专利技术上述药物中，所说有效药物成分还原型谷胱甘肽在药物制剂中的含量，一 般可以为药物总重量的 70%，上述辅助成分的用量则可分别按目前各相应制剂的 常规方式使用，药物制剂单元的含量规格可以按目前的常用方式，有50mg、100mg、300mg、 500mg 等。本专利技术上述经口腔粘膜吸收药物的制备，可以采用目前同类药物制剂的常规方式 制备得到。以含片制剂药物为例，其典型的制备方式可以有a.湿法制粒方式将有效药物成分还原型谷胱甘肽与所选择的PH调节成分及其 它辅助成分混合均勻，加入粘合剂制粒并干燥后，再加入外加崩解剂和润滑剂充分混勻，压 片，制得含片成品。b.直接压片方式将有效药物成分还原型谷胱甘肽与所选择的PH调节成分及其 它辅助成分混合均勻，直接压片，制得含片成品。试验结果表明，本专利技术上述形式的药物可以满意地解决目前同类药物所存在的酸、涩、麻等口腔刺激性问题，患者试用时的口感良好，具有理想的依从性，从而保证了药物经口腔粘膜的充分吸收和疗效发挥。同时，该含片的制备方法简单，无需特殊设备，易于产业化，生产效率高，成本低。(下通过实施例的具体实施方式再对本专利技术的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本专利技术上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本专利技术的范围内。具体实施方式 实施例l(含片) 组成还原型谷胱甘肽300g ／abl(tt。Se 8060g 微晶纤维素30g ~1．水碳酸钠适量 组氨酸适量 甘露醇60g 阿斯巴甜3g 更脂酸镁3gflS0成1 000，)十 60备方法将还原型谷胱甘肽原料上／abl~tt。Se 80、微晶纤维素、无水碳酸钠、组氨酸等辅助成分混合均匀后本文档来自技高网...

【技术保护点】
经口腔粘膜吸收的还原型谷胱甘肽药物，以还原型谷胱甘肽为有效药物成分，与口腔粘膜药物中可以接受的辅助成分共同组成，其特征是所说的辅助成分中有ｐＨ调节成分，并由其使药物的水溶液在浓度为０．０３ｇ／ｍｌ时的ｐＨ值为３．３～５．３。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：黄华，陈晓华，黄春雷，马国宏，
申请(专利权)人：重庆市力扬医药开发有限公司，上海复旦复华科技股份有限公司，上海复旦复华药业有限公司，
类型：发明
国别省市：85[中国|重庆]