取代的二氨基羧酸制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 式Ⅰ化合物适用于用来预防和治疗那些在其发展过程中与降解基质金属蛋白酶的活性增加有关的疾病的药物的生产。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术是关于新的取代的二氨基羧酸及其制备方法和药物用途。专利申请EP0 606 046、WO95／35276和WO96／27583描述了芳基磺酰氨基异羟肟酸及其作为基质金属蛋白酶抑制剂的作用。特定的芳基磺酰氨基羧酸是用作制备凝血酶抑制剂(EP 0 468 231)和醛糖还原酶抑制剂(EP 0 305 947)的中间体。专利申请EP 0 757 037也描述了作为金属蛋白酶抑制剂的磺酰氨基羧酸衍生物的作用。此外芳基磺酰基被证实可用作α-氨基羧酸的氨基官能团的有效保护基(R．Roemmele，H．Rapoport，有机化学杂志(J．Org．Chem．)53(1988)2367-2371)。在努力寻找治疗结缔组织疾病的有效化合物的过程中，现已发现本专利技术的二氨基羧酸是基质金属蛋白酶的强抑制剂。由于stromelysin(基质金属蛋白酶3)和嗜中性白细胞胶原酶(MMP-8)均决定性地与作为软骨组织的重要成分的蛋白多糖的降解特别有关(A．J．Fosang et al．临床研究杂志(J．Clin．Invest．)98(1996)2292-2299)，所以尤其有意义的是对stromelysin(基质金属蛋白酶3)和嗜中性白细胞胶原酶(MMP-8)的抑制作用。因此本专利技术涉及式Ⅰ化合物 和／或式Ⅰ化合物的立体异构体和／或式Ⅰ化合物的生理上可接受的盐，其中R1是 1．苯基，2．被下述基团单取代或双取代苯基，2．1．直链、环状或支链的(C1-C7)的烷基，2．2．-OH，2．3．(C1-C6)烷基-C(O)-O-，2．4．(C1-C6)烷基-O-，2．5．(C1-C6)烷基-O-(C1-C4)烷基-O-，2．6．卤素，2．7．-CF3，2．8．-CN，2．9．-NO2，2．10． HO-C(O)-，2．11． (C1-C6)烷基-O-C(O)-，2．12． 亚甲基二氧代(methylenedioxo)，2．13． R4-(R5)N-C(O)-，2．14． R4-(R5)N-，或3．未被取代的或被2．1-2．14中所描述的基团取代的选自下述3．1-3．16基团的杂芳基，3．1．吡咯，3．2．吡唑，3．3．咪唑，3．4．三唑，3．5．噻吩，3．6．噻唑，3．7．噁唑，3．8．异噁唑，3．9．吡啶，3．10． 嘧啶，3．11． 吲哚，3．12． 苯并噻吩，3．13． 苯并咪唑，3．14． 苯并噁唑，3．15． 苯并噻唑或3．16． 苯并三唑，R2，R4和R5相同或不同，并且是1．氢原子，2．(C1-C6)烷基-，3．HO-C(O)-(C1-C6)烷基-，4．苯基-(CH2)o-，其中苯基未被取代或被2．1-2．14中所描述的基团单取代或双取代，o是整数0、1或2，或5．吡啶甲基或6．R4和R5与环上氨基一起形成了4元-7元环，其中碳原子之一任选被-O-、-S-或-NH-替换，R3和G相同或不同，并且是1．氢原子，2．直链、支链或环状的(C1-C6)烷基-，3．(C2-C6)链烯基-，4．苯基-(CH2)m-，其中苯基未被取代或被2．1-2．14中所描述的基团单取代或双取代，m是整数0、1、2或3，5．杂芳基-(CH2)m-，其中杂芳基如3．1-3．16中所定义和／或如2．1-2．14中所描述的那样被取代，且m是整数0、1、2或3，6．R6-C(O)-，其中R6是6．1(C1-C6)烷基-，其中烷基未被取代或被2．1-2．14中所描述的基团取代或被(C3-C6)环烷基取代6．2(C3-C6)环烷基，其中环烷基未被取代或被2．1-2．14中所描述的基团取代6．3(C2-C6)的链烯基，其中链烯基未被取代或被下述基团单取代至三取代6．3．1苯基，其未被取代或被如2．1-2．14中所描述的基团单取代至三取代6．3．2杂芳基，其定义如3．1-3．16并且其未被取代或被2．1-2．14中所描述的基团单取代至三取代或6．3．3 2．1-2．14中所描述的基团，6．4苯基-(CH2)m-，其中苯基未被取代或被如2．1-2．14中所描述的基团单取代至三取代或被-O-CF3、-SO2-NH2、-NH-C(O)-CF3或苄基单取代至三取代并且-(CH2)-基团的一个氢原子任选被-COOH取代，m是整数0、1、2或3，6．5萘基，6．6金钢烷基，6．7杂芳基-(CH2)m-，其中杂芳基定义如3．1-3．16和／或被2．1-2．14中所描述的基团取代，m是整数0、1、2或3，7．R6-O-C(O)-，其中R6定义如上，8．R6-CH(NH2)-C(O)-，其中R6定义如上，9．R8-N(R7)-C(O)-，其中R8是 9．1氢原子，9．2(C1-C6)烷基-，9．3苯基-(CH2)m-，其中苯基未被取代或被如2．1-2．14中所描述的基团单取代或双取代且m是整数0、1、2或3，或9．4杂芳基-(CH2)m-，其中杂芳基如3．1-3．16中所定义和／或被2．1-2．14中所描述的基团取代，且m是整数0、1、2或3，R7是氢原子或(C1-C6)烷基，或其中R7和R8与连接它们的氮原子相连而形成了4元-7元环并且该环未被取代或环中的一个碳原子被-O-、-S-或-NH-替换，10．R6-SO2-，其中R6定义如上，11．R6-SO2-N(R7)-C(O)-，其中R6和R7定义如上，12．R6-NH-C(=NR7)-，其中R6和R7定义如上或12．1(C1-C6)烷基-C(O)-，12．2-NO2或12．3 -SO2-(CH2)q-苯基，其中苯基未被取代或被如2．1-2．14中所描述的基团单取代或双取代且q是整数0、1、2或3，13． 其中m是整数0、1、2或3，W是氮、氧或硫原子，或R3和G与连接它们的氮原子一起形成了下面式Ⅱa-Ⅱp环， 其中r是整数1或2，R10是如2．1-2．14中所描述的基团，R7和m意义同上并且式Ⅱg环中的一个碳原子任选被氧、硫、SO2或氮原子替换，所述氮原子未被取代或被R2取代，A是 a)共价键，b)-O-，c)-CH=CH-或d)-C≡C-，B是 a)-(CH2)m-，其中m含义同上，b)-O-(CH2)q-，其中q是整数1、2、3、4或5，或c)-CH=CH-，D是 -(CH2)m-，其中m是整数1、2、3、4、5或6并且其中一个链碳原子任选被任选取代的-NH-、-O-或-S-原替换，和x是 -CH=CH-、氧原子或硫原子。优选式Ⅰ化合物，其中R1是 1．苯基或2．被下述基团单取代的苯基，1．卤素，特别是氯或氟或2．R4-(R5)N-，其中R4和R5相同或不同并是2．1．(C1-C3)烷基或2．2．R4和R5与环上氨基一起形成了5-6元环并且该环的一个碳原子任选被-O-或-NH-替换，R2是氢原子，G和R3不同，其中G是 氢原子或(C1-C4)烷基，和R3是 1．苯基-(CH2)m，其中苯基未被取代或被如2．1-2．14中所描述的基团单取代或双取代，m是整数1，2．杂芳基-(CH2)n-，其中杂芳基如3．10所定义并且是未被取代的或被2．1-2．14中所描述的基团取代，n是0，3．R6-C(O)-，其中R6是3．1(C1-C6)烷基，其中烷基是直链、支链或环状的本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的化合物＊＊＊ （Ⅰ）和／或式Ⅰ化合物的立体异构体和／或式Ⅰ化合物的生理上可接受的盐，其中Ｒ↑［１］是 １．苯基，２．被下述基团单取代或双取代苯基，２．１． 直链、环状或支链的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］）的烷基，２ ．２． －ＯＨ，２．３． （Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－，２．４． （Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基－Ｏ－，２．５． （Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基－Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基－Ｏ－，２．６． 卤素， ２．７． －ＣＦ↓［３］，２．８． －ＣＮ，２．９． －ＮＯ↓［２］，２．１０． ＨＯ－Ｃ（Ｏ）－，２．１１． （Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－，２．１２． 亚甲基二氧代，２．１３． Ｒ↑［４］－（Ｒ ↑［５］）Ｎ－Ｃ（Ｏ）－，２．１４． Ｒ↑［４］－（Ｒ↑［５］）Ｎ－，或３．未被取代的或被２．１－２．１４中所描述的基团取代的选自下述３．１－３．１６基团的杂芳基，３．１． 吡咯，３．２． 吡唑，３．３． 咪唑，３． ４． 三唑，３．５． 噻吩，３．６． 噻唑，３．７． ＊唑，３．８． 异＊唑，３．９． 吡啶，３．１０． 嘧啶，３．１１． 吲哚，３．１２． 苯并噻吩，３．１３． 苯并咪唑，３．１４． 苯并＊唑， ３．１５． 苯并噻唑或，３．１６． 苯并三唑，Ｒ↑［２］，Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］相同或不同，并且是１．氢原子，２．（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基－，３．ＨＯ－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基－，４．苯基－（Ｃ Ｈ↓［２］）↓［ｏ］－，其中苯基未被取代或被２．１－２．１４中所描述的基团单取代或双取代，ｏ是整数０、１或２，或５．吡啶甲基或６．Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］与环上氨基一起形成了４元－７元环，其中碳原子之一任选被－Ｏ－、－Ｓ－或－ＮＨ－替 换，Ｒ↑［３］和Ｇ相同或不同，并且是１．氢原子，２．直链、支链或环状的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基－，３．（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）链烯基－，４．苯基－（ＣＨ↓［２］）ｍ－，其中苯基未被取代或被２．１－２．１４中所描述 的基团单取代或双取代，ｍ是整数０、１、２或３，５．杂芳基－（ＣＨ↓［２］）ｍ－，其中杂芳基如３．１－３．１６中所定义和／或被２...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：W索瓦特，W施瓦博，M舒多克，B哈瑟，B内塞斯，G比伦，
申请(专利权)人：赫彻斯特股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]