新型苯并呋喃酮衍生物及其制备方法技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术提供了作为治疗或预防激素依赖性疾病有效的新型苯并呋喃酮衍生物及其制备方法。本发明专利技术为特定的通式（Ⅰ）表示的新型苯并呋喃酮衍生物。其制备通过特定的苯并呋喃酮化合物与特定的苯甲醛化合物反应进行。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新型苯并呋喃酮(benzofuranone)衍生物及其制备方法。由于本专利技术衍生物具有阻碍17β-羟基甾体氢化酶(以下称为17β-HSD)活性的作用，利用该活性可作为有效的预防及/或治疗雄性及雌性激素依赖性疾病，具体如前列腺癌、前列腺肥大、男性化病、乳癌、乳腺炎、子宫癌、子宫内膜炎、卵巢癌等各种雄性及雌性激素依赖性疾病的治疗药物。近年来，国内前列腺癌及前列腺肥大等雄性激素依赖性疾病以及乳癌及子宫内膜炎等雌性激素依赖性疾病的发病率增加，已经成为严重的问题。例如，据统计，1984年前列腺癌的死亡率为每10万人中3.9人，是美国非白种人死亡率的约1/10，但随着医疗技术水平提高，人口平均寿命增长，以及饮食生活习惯的欧美化趋势的增加，1993年每10万人中的死亡率达到6.7人，已逐渐接近欧美水平。据预测，到2015年前列腺癌的死亡人数将达到1990年的约4倍左右，是所有癌症中增加率最高的。据估计，通过降低血液中的雄性激素，将改善雄性激素依赖性疾病患者的自觉以及他觉症状，这已经在许多的实践中得到认可。以往，通过阉割降低血中雄性激素、或通过服用脑下垂体分泌的性腺刺激激素释放激素LH-RH激动剂，通过对脑下垂体的脱敏作用降低LH-RH分泌能力，达到阉割后的水平、或通过服用对雄性激素受体起拮抗作用的雄性激素制剂，抑制雄性激素的作用，起到疾病治疗的作用，其临床效果得到广泛的认可。但是，由于阉割会导致QOL降低，目前也不过在非常有限的病例中实行。另外，LH-RH激动剂由于具有激动剂特有的缓冲现象(暂时增加雄性激素)，产生骨痛及排尿障碍的副作用，并持续存在肾上腺激素，引发疾病的复发。再有，据报道，雄性激素制剂的给药中，由于可能导致雄性激素受体变异，降低了治疗效果。所以近来提倡使用更有效的通过内分泌疗法的“雄性激素完全阻断疗法”。该疗法是通过将几种内分泌疗法组合，起到完全隔断血中的雄性激素的作用，达到以上期待的治疗效果。在具有雄性激素活性的C19甾体中雄性激素活性最强的睾丸素，是以雄甾烯二酮为基质通过17β-HSD进行生物合成得到的。由于阻碍17β-HSD可以直接降低血中的睾丸激素，期待对上述雄性激素依赖性疾病具有良好的治疗效果。另外，这种酶也是合成具有雌性激素活性的C18甾体中雌性激素活性最强的雌二醇时所需的酶，所以同样期待对乳癌、子宫内膜炎等雌性激素依赖性疾病具有治疗效果。以往，作为17β-HSD阻碍剂，可以为甾体化合物及非甾体化合物。作为非甾体化合物，例如在“生化和生物物理学通信”(Biochemical andBiophysical Research Communication,215卷、1137-1144页，1995年)中记载的黄酮类以及异黄酮类以及在“甾体类生物化学杂志”(Journal of Steroid Biochemistry,23卷、357-363页、1985年)中记载的脂肪酸。但是，这些化合物的活性还不能令人满意，还期待着具有更高活性的物质。鉴于上述情况，本专利技术者经过深入研究，结果发现新型的苯并呋喃酮衍生物具有良好的17β-HSD阻碍活性。所以本专利技术的目的在于提供新型的苯并呋喃酮衍生物及其制备方法。本专利技术涉及。本专利技术化合物具有17β-羟基甾体氢化酶(17β-HSD)阻碍作用，利用该活性可将该物质作为有效的预防及/或治疗雄性及雌性激素依赖性疾病，具体如前列腺癌、前列腺肥大、男性化病、乳癌、乳腺炎、子宫癌、子宫内膜炎、卵巢癌等的治疗药物。本专利技术衍生物，为下面通式(Ⅰ)表示的新型苯并呋喃酮衍生物， 式中，R1～R5分别表示氢原子，羟基，碳原子数1～7的直链或支链烷基、烷氧基、芳烷氧基，卤原子或氨基，或者R1与R2、R2与R3、R3与R4、R4与R5分别结合形成亚烷基二氧基，R6表示羟基，碳原子数为1～7的直链或支链烷氧基或芳烷氧基，或碳原子数1～7的羧酸酯。另外，本专利技术的新型苯并呋喃酮衍生物的制备方法，其特征是将下面通式(Ⅱ)表示的苯并呋喃酮化合物与下面通式(Ⅲ)表示的苯甲醛化合物溶解在有机溶剂中，在酸性或碱性条件下加热回流或在室温下反应，然后从反应液中纯化得到目的产物。 (式中R6表示羟基，碳原子数1～7的直链或支链的烷氧基或芳烷氧基，或碳原子数1～7的羧酸酯。) (式中，R1～R5分别表示氢原子，羟基，碳原子数1～7的直链或支链烷基、烷氧基、芳烷氧基，卤原子，或氨基。)通式(Ⅰ)表示的作为本专利技术衍生物的新型苯并呋喃酮衍生物，具体可以举出下列化合物。(化合物的序号，与附图说明图1～6记载的实施例的序号一致。)(1)2--6-羟基-3(2H)-苯并呋喃酮(2)2--6-羟基-3(2H)-苯并呋喃酮(3)2--6-羟基-3(2H)-苯并呋喃酮(4)2--6-羟基-3(2H)-苯并呋喃酮(5)2--6-羟基-3(2H)-苯并呋喃酮(6)2--6-羟基-3(2H)-苯并呋喃酮(7)2--6-羟基-3(2H)-苯并呋喃酮(8)2--6-羟基-3(2H)-苯并呋喃酮(9)2--6-羟基-3(2H)-苯并呋喃酮(10)2--6-羟基-3(2H)-苯并呋喃酮(11)2--6-羟基-3(2H)-苯并呋喃酮(12)2--6-羟基-3(2H)-苯并呋喃酮(13)2--6-羟基-3(2H)-苯并呋喃酮(14)2--6-羟基-3(2H)-苯并呋喃酮(15)2--6-羟基-3(2H)-苯并呋喃酮(16)2--6-羟基-3(2H)-苯并呋喃酮(17)2--6-羟基-3(2H)-苯并呋喃酮(18)2--6-羟基-3(2H)-苯并呋喃酮(19)2--6-羟基-3(2H)-苯并呋喃酮(20)(E)-2--6-羟基-3(2H)-苯并呋喃酮(21)2--6-羟基-3(2H)-苯并呋喃酮(22)2--6-羟基-3(2H)-苯并呋喃酮(23)2--6-羟基-3(2H)-苯并呋喃酮(24)2--6-乙酸基-3(2H)-苯并呋喃酮(25)6-乙酸基-2-亚胡椒基-3(2H)-苯并呋喃酮(26)2--6-乙酸基-3(2H)-苯并呋喃酮(27)2--6-乙酸基-3(2H)-苯并呋喃酮(28)2--6-乙酸基-3(2H)-苯并呋喃酮(29)2--6-乙酸基-3(2H)-苯并呋喃酮(30)2--6-苯甲酰氧基-3(2H)-苯并呋喃酮(31)2--6-苯甲酰氧基-3(2H)-苯并呋喃酮(32)6-苯甲酰氧基-2-亚胡椒基-3(2H)-苯并呋喃酮(33)2--6-苯甲酰氧基-3(2H)-苯并呋喃酮(34)2--6-苯甲酰氧基-3(2H)-苯并呋喃酮(35)2--6-苯甲酰氧基-3(2H)-苯并呋喃酮(36)2--6-苯甲酰氧基-3(2H)-苯并呋喃酮(37)2--6-丙酰氧基-3(2H)-苯并呋喃酮(38)2--6-丙酰氧基-3(2H)-苯并呋喃酮(39)2--6-丙酰氧基-3(2H)-苯并呋喃酮(40)2--6-丙酰氧基-3(2H)-苯并呋喃酮(41)2--6-丙酰氧基-3(2H)-苯并呋喃酮(42)6-丙酰氧基-2-亚胡椒基-3(2H)-苯并呋喃酮(43)2--6-丙酰氧基-3(2H)-苯并呋喃酮(44)2--6-异丙氧基-3(2H)-苯并呋喃酮(45)2--6-异丙氧基-3(2H)-苯并呋喃酮(46)2--6-异丙氧基-3(2本文档来自技高网...

【技术保护点】
由下列通式（Ⅰ）表示的新型苯并呋喃酮衍生物，＊＊＊ （Ⅰ）其中，Ｒ↓［１］～Ｒ↓［５］分别表示氢原子，羟基，碳原子数１～７的直链或支链烷基、烷氧基、芳烷氧基，卤原子，或氨基，或者Ｒ↓［１］与Ｒ↓［２］、Ｒ↓［２］、与Ｒ↓［３］、Ｒ↓［３］与Ｒ↓［４］、及Ｒ↓［４］与Ｒ↓［５］分别结合形成亚烷基二氧基，Ｒ↓［６］表示羟基，碳原子数为１～７的直链或支链烷氧基或芳烷氧基，或碳原子数１～７的羧酸酯。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：吉浜诚，中越雅道，中村纯二，中山正次，
申请(专利权)人：第一制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]