含有VX478之类的HIV蛋白酶抑制剂并含维生素E-TPGS之类的水溶性维生素E化合物的组合物制造技术

介绍含有ＨⅣ蛋白酶抑制剂的药物制剂，具体包含３Ｓ－［３Ｒ↑［＊］（１Ｒ↑［＊］，２Ｓ↑［＊］）］－［３－［［（４－氨苯基）磺酰基］（２－甲丙基）－氨基］－２－羟基－１－苯甲基）丙基］氨基甲酸四氢－３－呋喃基酯（也称之为ＶＸ４７８或１４１Ｗ９４）和维生素Ｅ，及它们在医药治疗方面的应用。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及含有HIV蛋白酶抑制的新型药物制剂及其在医药治疗方面的应用，该制剂具体包括3S-[3R*(1R*,2S*)]-[3-[[(4-氨苯基)磺酰基](2-甲丙基)-氨基]-2-羟基-1-苯甲基)丙基]氨基甲酸四氢-3-呋喃基酯(也称之为VX478或141W94)和维生素E。本专利技术属于药物科学领域，特别是药物输送领域，具体涉及HIV蛋白酶抑制剂的输送。HIV蛋白酶的抑制剂具有对抗人免疫缺损病毒(HIV)，即获得性免疫缺损综合症(艾滋病)及相关病症(如艾滋病相关复合症(ARC))的发病因子的很强活性。抑制蛋白酶的化合物之例子包括公开于下述专利文献中的化合物WO94/05639,WO95/24385,WO94/13629,WO92/16501,WO95/16688,WO/US94/13085,WO/US94/12562,US93/59O38,EP541168,WO94/14436,WO95/09843,WO95/32185,WO94/15906,WO94/15608,WO94/04492,WO92/08701,WO95/32185，和US Patent No.5,256,783，特别是(S)-N(αS)-((1R)-2((3S,4aS,8aS)-3-(叔丁基氨基甲酰基)八氢-2-(1H)-异喹啉基)-1-羟乙基)苯乙基)-2-喹那啶氨基琥珀酰胺单甲磺酸酯(saquinavir)、N-(2(R)-羟基-1(S)-2,3-二氢化茚基)-2(R)-(苯甲基)-4(S)-羟基-5-[1-[4-(3-吡啶甲基)-2(S)-(N-叔丁基氨基甲酰基)哌嗪基]]戊酰胺(indinavir)、10-羟基-2-甲基-5-(1-甲乙基)-1-[2-(1-甲乙基)-4-噻唑基]-3,6-二氧-8,11-二(苯甲基)-2,4,7,12-四氮杂十三烷-13-酸、5-噻唑甲基酯(ritonavir)、(N-(1,1-二甲基)十氢-2-[2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-(苯硫基)丁基]-3-异喹啉甲酰胺单甲磺酸酯(nelfinavir)及相关化合物。尤其是下式(Ⅰ)结构所示的3S-[3R*(1R*,2S*)]-[3-[[(4-氨苯基)磺酰基](2-甲丙基)-氨基]-2-羟基-1-苯甲基)丙基]氨基甲酸四氢-3-呋喃基酯，[(3-(S)-N-(3-四氢呋喃氧羰基)氨基-1-(N,N,-异丁基-4-氨基苯磺酰)氨基-2-(S)-羟基-4-苯基丁烷，4-氨基-N-(2(R)-羟基-4-苯基-3-(S)-(四氢呋喃-3-(S)-基氧羰基氨基)丁基)-N-异丁基苯磺酰胺(也称之为VX478或141W94)。 公开于WO94/05639(列入本文作为参考)的式(Ⅰ)化合物，是一种特别有效的HIV-1和HIV-2抑制剂，因此特别优选该式(Ⅰ)化合物。一种HIV蛋白酶抑制剂可能有很强抗HIV作用，但当然一个基本条件是，在施用于患者时，该HIV蛋白酶抑制剂以足以产生治疗效果之量和持续时间到达作用部位，而又不致于引起过强的、不可避免的毒性。因此和其它药品一样，所述HIV蛋白酶抑制剂的生物药效率需加以测定，以便推断出为其安全性符合上述标准需给患者之药量。有关“生物药效率”的定义可在“药物学”(Remington,17th Ed.,P1424)一书中找到，现摘引如下，“生物药效率是表示从施药剂型到达总循环的药物输送时间(速度)和总量(程度)之度量的绝对术语”影响药品生物药效率的因素很多。药品在被吸收之前必需首先进入溶液，因此关键因素是药品的溶解速度。一般类型的药品中HIV蛋白酶抑制剂物理性能差，溶解性和润湿性均低，因而溶解速度很慢。因此此种药物的单纯片剂或胶囊生物药效率很低，为达到治疗效果所需用药量很高。现有口服HIV蛋白酶抑制剂制剂是粉末形式或片剂。但由于上述原因，这些口服制剂中的HIV蛋白酶抑制剂一般溶解性较差，因此生物药效率差。例如式(Ⅰ)化合物在室温下水溶解性只有0.095mg/ml，并且随pH值的变化也不明显(附图说明图1)，此外，式(Ⅰ)化合物润湿性也差。因此用标准配制技术来配制该化合物很困难，而且无论什么情况下其生物药效率均很低。因此为了赋予很多优点，例如低量施药而能达到同样治疗效果，用较少给药次数而所需剂量较小，以改善患者的顺应性等，对HIV蛋白酶抑制剂的生物药效率加以改进是本领域一个重要目标。为避免制剂溶解速度受限，并促进生物药效率，我们将式(Ⅰ)化合物配成适宜于口服的溶液。我们发现，式(Ⅰ)化合物在聚乙二醇400(PEG400)中的溶液浓度为10mg/ml时，口服生物药效率为25-30％(表1)，但是如果式(Ⅰ)化合物在PGE400中浓度较高(每克溶液250mg式(Ⅰ)化合物)，则生物药效率降至10mg/ml浓度溶液所能达到的一半，所能达到的最大浓度(Cmax)也急剧下降(表1)。我们出人意料地发现，如果将式(Ⅰ)化合物配成含d-Alpha维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯(维生素E-TPGS)的溶液给药，则该式(Ⅰ)化合物的生物药效率会极大改善。维生素E-TPGS是维生素E的水溶性形式，已被用作促进亲脂物质乳化的赋形剂，有非离子型表面活性剂的作用，并能用于改善某些药物的生物药效率。在The Lancet,1991.338,212-214中，Sokol R.J.等人指出，维生素E-TPGS与环胞霉素一起给药能改善环胞霉素的生物药效率。WO95/31217(Dumex Ltd)指出维生素E可用作基本上不溶于水的药品的溶剂和/或乳化剂，尤其是配制局部用制剂。在第7-8页和12页上具体提到维生素E-TPGS用作乳化剂，以配制含高浓度α-维生素E作为脂质层的制剂。局部给药制剂的例子已披露过含维生素E-TPGS，例如其实施例1-5，一般含脂质层(α-维生素E)及药物，而用量低于制剂总量25％w/w的维生素E-TPGS用作乳化剂。该文献未涉及HIV蛋白酶抑制剂的配制。在本申请优先权日以后，而申请日以前公开的WO96/36316(Abbott Laboratories)中，指出维生素E-TPGS可用作自乳化预浓缩制剂，以提高亲脂化合物的输送能力，所述自乳化预浓缩制剂含有a)亲脂药物(环胞霉素是具体例)，b)维生素E-TPGS，和c)亲脂相。所公开的制剂典型例，例如实施例2和4，含不到14％w/w维生素E-TPGS作为乳化剂，含脂质层和药物。这些例子未涉及HIV蛋白酶抑制剂的制剂。我们现已发现，通过将其配制成含水溶性维生素E衍生物，尤其是维生素E-TPGS的液体制剂，能明显提高HIV蛋白酶抑制剂的生物药效率。我们意想不到的发现，含有a)HIV蛋白酶抑制剂，和b)水溶性维生素E衍生物，其比例为约1∶0.5至约1∶10w/w的制剂，就其生物药效率来说，性能非常优良。这样，本专利技术第一个方面，提供一种含a)HIV蛋白酶抑制剂，和b)水溶性维生素E衍生物，其比例为约1∶0.5至约1∶10w/w的口服药物制剂。我们还进一步发现，含a)HIV蛋白酶抑制剂，b)至少20％w/w维生素E-TPGS之类的水溶性维生素E衍生物的制剂，即使其HIV蛋白酶抑制剂浓度很高时，仍有良好的生物药效率。我们发现HIV蛋白酶抑制剂和水溶性维生素E衍生本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种口服药物制剂，含有ａ）ＨＩＶ蛋白酶抑制剂，和ｂ）水溶性维生素Ｅ衍生物，二者之比为约１∶０．５至约１∶１０ｗ／ｗ。

【技术特征摘要】
GB 1996-3-26 9606372.2;US 1997-3-20 08/820,848;US 1．一种口服药物制剂，含有a)HIV蛋白酶抑制剂，和b)水溶性维生素E衍生物，二者之比为约1∶0.5至约1∶10w/w。2．一种口服药物制剂，含有a)HIV蛋白酶抑制剂，和b)不存在亲脂相的情况下含至少20％水溶性维生素E衍生物。3．一种口服药物制剂，含有a)HIV蛋白酶抑制剂，和b)至少20％水溶性维生素E衍生物，其中a)与b)之比是约1∶0.5至约1∶10w/w。4．一种口服药物制剂，含有a)HIV蛋白酶抑制剂，b)水溶性维生素E衍生物，和c)能与所述水溶性维生素E衍生物相混溶的亲水性非水溶剂，其中a)与b)之比是约1∶0.5至约1∶10w/w。5．权利要求4所述药物制剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：AK罗伊，LG蒂尔曼，
申请(专利权)人：葛兰素集团有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]