α-氨基酸酰胺,其制备方法及其治疗用途技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及式Ⅰ的丝氨酰胺、甘氨酰胺、丙氨酰胺和苯丙胺酰胺衍生物，其中Ｒ、Ｒ′、Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］如说明书中定义。式Ⅰ化合物用于治疗神经病学疾病。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及α-氨基酸酰胺，其制备方法及含它们的药物组合物。更准确地说，本专利技术涉及通式(Ⅰ)的丝氨酰胺，甘氨酰胺，丙氨酰胺和苯丙氨酰胺衍生物 其中R为直链或支链烷基；环烷基烷基；环上选择性被烷基、卤素、或卤代烷基取代的芳基烷基或苯基烷基；选择性被烷基、烷氧基、卤素或卤代烷基取代的稠合或未稠合芳基；R′为氢；烷基；苯基；苯基烷基；R1为选择性酰化的C1-C4羟基烷基或苯基烷基；R2为氢；烷基；苯基；苯基烷基；条件是当R为芳基时，R1可为氢或烷基C1-C4。除非另外指定，烷基优选为C1-C10烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、2-乙基戊基、1-乙基庚基、1-甲基辛基、4-庚基。环烷基烷基优选为烷基部分含1-3个碳原子且环烷基部分含3-7个碳原子的基团如环丙基甲基，环戊基甲基，环己基甲基，1-(5-降冰片烯基)乙基。选择性取代的芳基烷基或苯基烷基优选为2-萘基甲基，苄基，苯乙基，苯丙基，苯丁基，3-(4-甲基-苯基)丙基，3-(4-氟苯基)丙基，3-(4-氯苯基)丙基，3-(4-三氟甲基苯基)丙基，3-苯基-1-甲基丙基，2-苯基-1-甲基乙基，3-苯基-3-甲基-丙基，1-苯基乙基。稠合或未稠合芳基优选为选择性地被一个或多个烷氧基、卤素或卤代烷基取代的1,2,3,4-四氢-2-萘基，2-2,3-二氢化茚基。酰化的C1-C4羟基烷基优选为乙酰氧基烷基，丙酰氧基烷基，2-甲基丙酰氧基烷基，苯甲酰氧基烷基。一类优选化合物是其中R1为CH2OH；R为C3-C10烷基，C2-C4苯基烷基，选择性被烷基，烷氧基，卤素或卤代烷基取代的1,2,3,4-四氢-2-萘基或2-2,3-二氢化茚基；R′为氢或甲基且R2为氢或甲基。特别优选的下位化合物是其中R1为CH2OH；R为选择性地被一个或多个烷氧基，卤素、卤代烷基取代的苯基-(C2-C3)-烷基或1,2,3,4-四氢-2-萘基或2-2,3-二氢化茚基；R′和R2为氢。第二类优选化合物是其中R1为氢或甲基，R为选择性被一个或多个烷氧基、卤素、卤代烷基取代的1,2,3,4-四氢-2-萘基或2-2,3-二氢化茚基，且R′和R2为氢。本专利技术化合物可为有机或无机酸加成盐形式。另外它们可含一个或多个非对称碳原子，因此它们可以含任意比率多种非对映异构体的混合物形式，含相同或不同比率的对映体对的外消旋混合物形式，及光学纯化合物形式应用。本专利技术化合物可用于治疗慢性神经变性疾病，例如阿尔茨海默病，各种痴呆，帕金森氏病，享延顿舞蹈病，或急性神经变性损伤如中风和头损伤；及治疗癫痫和抑郁症。先有技术GB专利2048852(Continental Pharma公司)公开了2-氨基乙酰胺(通常称为甘氨酰胺)衍生物，其可用于治疗癫痫，治疗运动障碍如帕金森氏病，治疗记忆障碍及可能治疗抑郁症。一些已公开化合物当以10-100mg/kg剂量口服给药时对比枯枯灵碱诱发的小鼠强直性惊厥表现出抗惊厥作用。2-正戊基氨基乙酰胺(以下指非专有名米拉醋胺)及其盐酸盐受到特别研究。米拉醋胺用作试验本专利技术化合物药理活性的参照化合物。EP-B1-0400495(Farmitalia Carlo Erba)公开了α-氨基甲酰胺N-苯基烷基取代的衍生物。特别优选化合物的实例为氨基丙酰胺(尤其是丙氨酰胺和丝氨酰胺)和氨基乙酰胺(甘氨酰胺)N-苯基烷基取代的衍生物。所述化合物对中枢神经系统有活性并可用作抗癫痫药，抗帕金森氏病药，抗神经变性药，抗抑郁药，催眠药和镇痉药。已评价化合物对比枯枯灵碱或3-巯基丙酸诱发的小鼠惊厥的抗惊厥活性。EP-B1-0400495中所述化合物也是强效单胺氧化酶(MAO)抑制剂。WO94/22808和WO94/22809(Pharmacia/Farmitalia Carlo Erba)分别公开了作用于中枢神经系统的芳基烷氧基苄基取代的和芳基烷基氨基苄基取代的其它氨基丙酰胺衍生物。WO94/22808中专利技术最具代表性化合物之一为声称在小鼠电休克惊厥试验中具有活性的FCE28245，化学名为2-[4-[3-苯丙基]氧基苄基]-氨基-3-羟基丙酰胺甲磺酸盐。PCT n0WO 95/18617(Teva-Technion)和PCT n.WO96/21640(Teva-Lemmon)记载了1-氨基苯并环烷衍生物如1-氨基-1,2-二氢化茚和1-氨基-1,2,3,4-四氢化萘，其可用于治疗帕金森氏病，痴呆，癫痫及外伤后疾病。然而，上述一些化合物如外消旋N-(2-乙酰氨基)-1-氨基-1,2-二氢化茚及其光学活性形式；N-(2-乙酰氨基)-6-氟-1-氨基-1,2-二氢化茚；N-(2-乙酰氨基)-1-氨基-1,2,3,4-四氢化萘；N,N-二-(2-乙酰氨基)-1-氨基-1,2-二氢化茚及N-(2-丙酰氨基)-1-氨基-1,2-二氢化茚在抗惊厥活性试验中并不是很有效，似乎不具有特别有利的治疗指数。现已发现通式(Ⅰ)的α-氨基酸酰胺比先有技术化合物具有更高效能和/或更佳的药理曲线。本专利技术化合物可按下面方法制备使式Ⅱ的氨基酸酯或酰胺 其中R1如上定义，X为烷氧基或NHR2基，其中R2如上定义，与式Ⅲ的化合物反应 其中Y为氧原子或NH基，而R3和R4，相同或不同，为氢，或同它们所连的碳原子一起构成上述基团R或R1之一，得到式Ⅳ化合物 然后可用下面一个或多个反应将其转化成式Ⅰ化合物-当X为烷氧基时，与式R2-NH2的胺反应；-N-烷基化；-R1中存在的任何羟基的酰化；-成盐和/或光学离析；-除去任何保护基。上述方法的第一实施方案涉及用其中Y为氧的通式Ⅲ化合物还原胺化其中X为烷氧基如甲氧基的式Ⅱ化合物或其盐(一般为盐酸盐)，随后与式R2-NH2的胺反应。于0-40℃的温度下在有机溶剂如醇或乙腈中用化学计量量或稍过量的试剂按常规方法进行还原胺化。氢化物如氰基硼氢化钠或催化剂如Pd/碳存在下的氢可用作还原剂。于室温或在化学反应器中加热条件下用在水中或在有机溶剂，特别是甲醇或乙醇中过量的胺进行随后的酰胺化反应。第二个方案涉及按已述方法还原胺化化合物Ⅱ，其中X为R2-NH基。最后，第三个方案涉及用其中Y为NH的亚胺化合物(一般为苯基亚胺)Ⅲ转亚胺基化(transimination)其中X为R2-NH-的化合物Ⅱ。于0°-40℃的温度下在有机溶剂如醇、二氯甲烷或乙腈中进行反应。随后在0-40℃温度下在有机溶剂(一般为醇如乙醇或甲醇)中用氢化物如硼氢化钠作还原剂还原所得化合物。另外，也可通过式Ⅴ的α-卤代酯 其中R1如上定义并优选为H,w为卤原子(一般为氯或溴)且R5为烷基，与式Ⅵ的胺缩合 其中R3和R4如上定义，随后用胺R2-NH2酰氨化来制备化合物Ⅰ。于40°-140℃温度下在有机溶剂如乙腈，醇，二甲基甲酰胺中在酸结合剂如碳酸钾存在下且优选在催化量碘化钾存在下进行化合物Ⅴ与化合物Ⅵ的缩合。然后按上述进行酰胺化。α-卤代酰胺也可与胺Ⅵ缩合。为设想的治疗用途，化合物Ⅰ将配制于适当的药物组合物中，该组合物是本专利技术的又一个目的。所述组合物一般含1-1000mg活性成分，特别是10-100mg，并依据疾病、所选活性成分的药物动力学及患者状况(体重、性别、年龄)每天给药一次或多次。用例本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 Ｒ为直链或支链烷基；环烷基烷基；环上选择性被烷基、卤素或卤代烷基取代的芳基烷基或苯基烷基；选择性地被烷基、烷氧基、卤素或卤代烷基取代的稠合或未稠合芳基； Ｒ′为氢；烷基；苯基；苯基烷基； Ｒ↓［１］为选择性酰化的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］羟基烷基或苯基烷基； Ｒ↓［２］为氢；烷基；苯基；苯基烷基； 条件是当Ｒ为芳基时，Ｒ↓［１］可为氢或烷基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］。

【技术特征摘要】
IT 1996-7-23 MI96A0015441．式Ⅰ化合物其中R为直链或支链烷基；环烷基烷基；环上选择性被烷基、卤素或卤代烷基取代的芳基烷基或苯基烷基；选择性地被烷基、烷氧基、卤素或卤代烷基取代的稠合或未稠合芳基；R′为氢；烷基；苯基；苯基烷基；R1为选择性酰化的C1-C4羟基烷基或苯基烷基；R2为氢；烷基；苯基；苯基烷基；条件是当R为芳基时，R1可为氢或烷基C1-C4。2．权利要求1的化合物，其中R1为CH2OH；R为选择性被烷基，烷氧基，卤素或卤代烷基取代的C3-C10烷基，苯基-(C2-C4)-烷基，或1,2,3,4-四氢-2-萘基或2-2,3-二氢化茚基；R′为氢或甲基，R2为氢。3．权利要求1的化合物，其中R1为氢或甲基，R为选择性被烷基、烷氧基，卤素或卤代烷基取代的1,2,3,4-四氢-2-萘基或2-2,3-二氢化茚基，R′和R2为氢。4．权利要求1的化合物，其中R1为CH2OH；R为苯基-(C2-C3)-烷基，...

【专利技术属性】
技术研发人员：P奇斯，P文图拉，M德尔卡纳里，R德范蒂，E阿马尼，G威尔蒂，C皮特拉，
申请(专利权)人：奇斯药制品公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]