复方α干扰素含片及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种复方α干扰素含片，包含作为有效成分的低剂量的天然人α干扰素与白细胞介素２，以及药学上认可的辅料。本发明专利技术还提供了通过在低温至常温工艺条件下压片来制备以上含片的方法。该含片适用于乙型肝炎、丙型肝炎等病毒性感染及肿瘤的治疗。具有剂量低、疗效好、病人耐受性高、服药方便、价格低廉、性能稳定等优点。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药生物工程
，尤其是复方α干扰素含片及其制备方法。作为干扰素之一的α干扰素是一组天然存在的蛋白质，具有抗病毒、抗肿瘤以及免疫调节作用等广泛的生物学活性。α干扰素的广谱抗病毒作用不是直接杀伤病毒，而是诱导宿主细胞产生多种酶来干扰从病毒吸附到成熟病毒释放整个病毒复制过程的各个环节。另外α干扰素还能通过增强NK细胞、巨噬细胞、CTL细胞的活性来杀伤被病毒感染的靶细胞。α干扰素还具有免疫调节作用可诱导MHCⅠ类分子的表达，增强NK细胞和CTL细胞的活性。此外，α干扰素还具有明显的抗肿瘤作用，其机制有3个方面，①直接抑制肿瘤细胞的生长增殖，其机制可能与下调c-myc、c-fos等原癌基因转录水平，下调生长因子受体表达，使细胞停留在G0/G1期有关，②增强机体抗肿瘤免疫应答，包括免疫活性细胞识别肿瘤、被激活增殖和发生应答全过程，③改变宿主和肿瘤间的相互关系，如抑制肿瘤血管生长，分解肿瘤细胞代谢必要的色氨酸等。白细胞介素2(IL-2)作为一种具有广泛的免疫调节作用，尤其是特异性细胞免疫作用的细胞因子。人白细胞介素2能显著地增强T细胞、B细胞、巨噬细胞、NK细胞的免疫功能，提高人体对病毒、细菌、真菌、原虫等感染的免疫应答，诱导、NK、LAK细胞和肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)增殖，并使其杀伤活性增强，进而清除体内肿瘤细胞和病毒感染细胞等。还可以增加抗体和干扰素等细胞因子的分泌，在机体的免疫应答中具有非常重要的作用，是一种免疫增强剂。此外，白细胞介素2还与其他多种细胞因子之间有协同增强免疫功能的作用。利用其免疫增强功能和与其他多种细胞因子之间有协同增强免疫功能的作用治疗肿瘤和病毒，例如肾细癌、白血病、肿瘤肝转移、乙肝病毒和HIV病毒等都获得了良好的效果。近来的研究还发现，IL-2经PEG化后，其血清半衰期延长了20倍，抗肿瘤作用大大提高。但是，临床上一般传统应用干扰素或白细胞介素2的施药手段是通过肌肉注射和静脉注射两种方式，虽然大剂量肌肉或静脉注射的疗效是肯定的，但存在以下几个主要缺点一是不方便，增加病人痛苦，病人往往不能坚持治疗；二是副作用较大，如神经系统毒性，抑制造血功能以及过敏反应等，当注射剂量达到300万至500百万国际单位时，严重的不良反应也随之产生，因为人体对注射干扰素和白细胞介素2的耐受性低，所以很多患者因大剂量注射产生了严重的不良反应，而被迫停止使用注射型的干扰素或白细胞介素2。而且，注射型干扰素或白细胞介素2价格昂贵，应用一个疗程三到六个月，仅药品一项的药费就高达上万元，就中国现有经济水平来看，个人实在难以承担如此高额的治疗支出，严重的不良反应和沉重的治疗费用，导致许多患者中途放弃治疗，贻误病情。鉴于上述缺点，人们开始尝试其他低剂量长期给药途径，如鼻腔、舌下、肺吸入等。现经研究证明，低剂量的α干扰素可通过口服途径给药而进入淋巴系统，直接激活人免疫系统，发生系列免疫调节作用，并使之达到顶点，该过程的最终的结果是抑制病毒复制及进而消除病毒。例如，1987年，《柳叶刀》报道了口服干扰素对艾滋病症状的控制和缓解作用；Bocci V.《临床药代动力学》(Clin Pharmacokinet.)1991；21(6):411-417、Paulesu L.等，《世界药学杂志》(Int J Pharm.)1988；46:199-202报道了经口使用低剂量天然α干扰素对乙型肝炎具有明显疗效；澳大利亚用Namawa细胞经仙台病毒诱导制备天然α干扰素含片，有十几种亚型，以淋巴瘤细胞为来源；以及涉及口服干扰素的中国专利申请95111433.6和95101216.9，其中均涉及以α干扰素为主要成份之一的干扰素含片及制备方法。低剂量口服干扰素(α干扰素含片)虽然对乙肝、丙肝具有一定的治疗效果，但是其作用有一定的限制，对乙肝、丙肝的有效率只有30-50％。目前，国外尚无白细胞介素2口服应用的报道，因为白细胞介素2虽然可以通过口腔粘膜吸收并增强机体的免疫应答，但是在单用时对抗肿瘤效果并没有显著的改善。因此，人们需要新的干扰素口服剂型，在保留剂量低、病人耐受性高、服药方便、价格低廉等优点的同时，进一步提高其治疗效率。因此，本专利技术的目的就在于提供一种新的复方α干扰素含片，满足人们长期以来的这一需要。具体地说，它充分利用了有效成份各自的药理活性和协同作用，显著提高了抗病毒、抗肿瘤的效率。而且，进一步加强了剂量低、疗效好、病人耐受性高、服药方便、价格低廉等优点。本专利技术的目的还在于提供制备所述复方α干扰素含片的方法。使得α干扰素素和白细胞介素2在制备过程中失活少，并且在进入口腔后能够缓慢释放。为了达到以上目的，本专利技术提供了一种复方α干扰素含片，其中包含作为有效成份的天然α干扰素和白细胞介素2，以及药学上认可的辅料，所述天然α干扰素的含量为每片100-500IU，白细胞介素2的含量为每片1000-10000IU；更好的是，天然α干扰素的含量为每片200-300IU，白细胞介素2的含量为每片2000-3000IU。用于本专利技术的天然α干扰素可以用人脾脏细胞经新城鸡瘟病毒诱导产生，含有30多种亚型，是天然α干扰素混合物。也可以是购买的天然α干扰素商品。例如上海生物制品研究所的商品天然α干扰素。用于本专利技术的白细胞介素2可以是由外周血淋巴细胞、脾脏细胞、扁桃体细胞等制备的天然人白细胞介素2，或者是通过DNA重组技术获得的重组人白细胞介素2。例如上海华新生物高技术公司的商品白细胞介素2。本专利技术使用的药学上认可的辅料是药学上认可的常用稳定剂和赋形剂等。其中包括牛血清白蛋白、人血清白蛋白，甘露醇、聚乙二醇、乳糖、葡萄、淀粉、糊精、硬脂酸镁等。本专利技术采用的剂型为舌下含片。本专利技术还提供了一种制备天然α干扰素白细胞介素2复方含片的方法。它包括取无菌天然α干扰素和白细胞介素2，与药学上认可的辅料混合，冷冻干燥成冻干粉；将药学上认可的辅料制备湿软材，将湿软材过筛，干燥，制备成空白颗粒；将α干扰素与白细胞介素2冻干粉与等量空白颗粒充分混合，混合物再与剩余空白颗粒充分混合；在低温至常温条件下直接压片。由于白细胞介素2也可以通过口腔粘膜吸收，从而激活全身免疫系统，发挥抗肿瘤、抗感染和免疫调节作用。因此，本专利技术在口服α干扰素的基础上再加上能刺激机体免疫系统活性的另外一种细胞因子白细胞介素2，利用它们的协同作用大大加强了疗效，而毒副作用没有进一步增加，初步治疗乙肝病人，有效率达90％以上。所以，本专利技术的含片适用于乙型肝炎、丙型肝炎等病毒性感染及肿瘤的治疗，而且具有疗效好、病人耐受性高、服药方便、价格低廉等优点。由于本专利技术选用了白蛋白、甘露醇、聚乙二醇等稳定剂，以及淀粉、硬脂酸镁和糊精等赋形剂，并且采用低温至常温的工艺条件，使得本专利技术的天然α干扰素和白细胞介素2复方含片还具有制备过程中失活少，稳定性好，能够在口腔内缓慢释放等优点。以下将结合实施例进一步详细说明本专利技术。本专利技术的优点和有益效果也将由此变得显而易见。实施例1为制备10,000片复方α干扰素含片，取无菌天然α干扰素(上海生物制品研究所)240万IU和3600万IU白细胞介素2(上海华新生物高技术公司)(压片后α干扰素和白细胞介素2的活性损失率为20％)，与100g无菌甘露醇(上海长征制药厂)(本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种复方α干扰素含片，其特征在于，其中包含作为有效成份的天然α干扰素和白细胞介素２，以及药学上认可的辅料，所述天然α干扰素的含量为每片１００－５００ＩＵ，白细胞介素２的含量为每片１０００－１００００ＩＵ，所述的药学上认可的辅料选自牛血清白蛋白、人血清白蛋白，甘露醇、聚乙二醇、乳糖、葡萄、淀粉、糊精、硬脂酸镁。

【技术特征摘要】
1．一种复方α干扰素含片，其特征在于，其中包含作为有效成份的天然α干扰素和白细胞介素2，以及药学上认可的辅料，所述天然α干扰素的含量为每片100-500IU，白细胞介素2的含量为每片1000-10000IU，所述的药学上认可的辅料选自牛血清白蛋白、人血清白蛋白，甘露醇、聚乙二醇、乳糖、葡萄、淀粉、糊精、硬脂酸镁。2．根据权利要求1所述的复方α干扰素含片，其特征在于，所述天然α干扰素的含量为200-300IU，所述白细胞介素2的含量为2000-3000I...

【专利技术属性】
技术研发人员：曹雪涛，鞠佃文，陶群，
申请(专利权)人：上海华晨生物技术研究所，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]