免疫调节的方法和组合物技术

在宿主中抑制对抗原初次和再次体液应答的方法，包括给予所述宿主有效剂量的抗４－１ＢＢ抗体。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】免疫调节的方法和组合物的制作方法
技术介绍
4-1BB是属于神经生长因子受体超家族的诱导型T细胞受体。这种新抗原表达于激活的脾脏T细胞和胸腺淋巴细胞表面。这种I型跨膜蛋白的胞外域同源于神经生长因子超家族成员。其胞质域含有同源于T细胞特异性酪氨酸激酶p56lck结合位点的序列。尽管越来越多的证据表明4-1BB作为信号分子参与T细胞激活，但是其体内作用仍不清楚。例如，在抗CD3刺激的T细胞上4-1BB与单克隆抗体53A2交联导致T细胞增殖增强2-10倍(Pollok等，J.Immunol.151:1255(1933))。此外，Zhou等(Immunol.Letters41:177-184(1994))已证实，4-1BB表达于已激活的肠上皮内T淋巴细胞，并且用抗4-1BB单克隆抗体引发激活的IELS可以提高针对抗分泌抗CD4杂交瘤细胞的IEL细胞毒水平。抗4-1BB抗体的交联也可以增强IELS的增殖。已经鉴定了至少两种4-1BB候选配体。Chalupny等(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.89:10360-10364(1992))采用可溶性4-1BB免疫球蛋白融合蛋白(4-1BB Rg)来证实4-1BB结合到胞外基质蛋白(EMC)。Goodwin等(Eur.J.Immunol.23:2631(1993))报道了分离鼠4-1BB配体(4-1BB-L)的cDNA，鼠4-1BB配体是具有C-末端氨基酸同源性的emerging配体家族成员，所述emerging配体家族成员包括TNF、α-和β-淋巴毒素(LT)、CD40-L、Cd27-L、CD30-L和Fas-L。已经克隆了鼠4-1BB的人类似物(hu4-1BB)和鼠4-1-BB-L的人类似物(hu4-1-BB-L)(Alderson等，Eur.J.Immunol.24:2219-2227(1994))。抗hu4-1BB的单克隆抗体和用hu4-1BB-L转染的细胞在有丝分裂原共同刺激的初级T细胞中诱导强增殖反应。因此，存在开发4-1BB拮抗剂的需要。本专利技术针对这种需要和更多需要。专利技术概述本专利技术的一个方面是抑制宿主对抗原的初次和再次体液免疫应答的方法，该方法包括给予所述宿主有效剂量的抗4-1BB抗体。本专利技术的其它方面是包含单克隆抗体1D8、3B8或3E1的组合物。本专利技术的又一方面是包含抗4-1BB抗体的组合物，其中所述抗体抑制体内对羊红细胞的抗体应答。本专利技术的另一方面是阻断宿主T细胞依赖性免疫应答的方法，包括给予所述宿主有效剂量抗4-1BB抗体。本专利技术的另一方面是增强宿主淋巴细胞杀伤肿瘤细胞的方法，包括给予所述宿主有效剂量抗4-1BB抗体。本专利技术的另一方面是增强宿主细胞毒T细胞发育的方法，包括给予所述宿主有效剂量抗4-1BB抗体。本专利技术的另一方面是治疗患有T细胞自身免疫病的宿主的方法，包括给予所述宿主有效剂量抗4-1BB抗体。附图简述附图说明图1是描述鼠4-1BB配体结合到固定化4-1BB的曲线图。图2图释用抗4-1BB单克隆抗体(mAb)阻断4-1BB结合到其配体。图3是描述刺激后时间与激活T细胞中4-1BB表达的曲线图。圆形代表4-1BB mRNA水平。方形代表激活T细胞系DO.11.10表面的4-1BB受体水平。图4图释亚适剂量(suboptimal dose)的抗CD3单克隆抗体145.2C11和抗4-1BB单克隆抗体共同刺激T细胞激活。图5图释抗4-1BB单克隆抗体1D8的药代动力学。每种符号代表不同小鼠。图6图释抗4-1BB抗体抑制初次以及再次抗羊红细胞应答。图7图释抗4-1BB抗体抑制细胞毒T细胞的产生。图8图释用抗4-1BB mAb处理后P815肿瘤的退化。图9图释用抗4-1BB mAb处理后有P815腹水的小鼠长期存活。图10图释CD4和CD8的去除在1D8诱导的排斥P815肿瘤细胞中的效应。图11图释接受静脉内注射AG104肉瘤细胞的小鼠的治疗。图12(A-C)描述(A)在GvHD期间抑制CTC应答的体内产生；(B)抗4-1BB mAb加速CTC介导的杀伤BDF1脾细胞作用；(C)在发生GvHD的小鼠中，CD8+T细胞的百分率升高。图13图释抗4-1BB-PE40免疫毒素杀伤激活的鼠T细胞。图14图释抗4-1BB抗体阻断实验性自身免疫性脑脊髓炎发生的能力。具体实施方案的说明免疫抑制治疗通常用于炎症控制、癌症治疗和器官移植。传统治疗，例如使用肾上腺皮质激素和其诱导剂、促肾上腺皮质激素、化疗药物和放射治疗，可能导致非特异性免疫抑制和免疫缺陷。因此，极其需要诱导免疫抑制的替代方法。本专利技术的抗体提供了优先导向表达于T细胞表面的特定多肽(即4-1BB)的机会。本文使用的术语“4-1BB”是指鼠细胞表面蛋白4-1BB和存在于其它物种(包括人)的该蛋白的同系物。尽管预计在不同物种的同系物之间存在一定程度的氨基酸同源性，但是同源程度可能低达约50％。因此，4-1BB同系物定义为与鼠4-1BB的氨基酸序列同源性至少为50％、表达于激活T细胞上的跨膜蛋白。此外，4-1BB的定义中包括4-1BB和同系物的等位基因、具有保守氨基酸替代的4-1BB和同系物、以及可溶形式的4-1BB和同系物。本文使用的术语“体液应答”是指可以随血清转移的免疫反应，通常由存在的特异性抗体而产生。术语“初次”和“再次”免疫应答是分别指所述宿主首次暴露于抗原和随后的暴露于抗原。在上述体液免疫应答中，通常在初次应答早期(即第一周)主要抗体类型为IgM，而再次应答中的主要抗体类型为IgG。本专利技术的单克隆抗体可以是任何类别的抗体，但是优选IgG或IgM。对于给予人类例如作为体内治疗组合物的组分的单克隆抗体，本专利技术的单克隆抗体优选为大致人的，以使免疫原性最小，而且是大致纯形式。“大致人的”是指所述组合物的免疫球蛋白部分一般含有至少大约70％人抗体序列，优选至少大约80％人抗体序列，最优选至少大约90-95％或更高的人抗体序列。当指“抗体”时，当然是指非免疫球蛋白序列可任选地存在于该分子中，只要该分子保留结合4-1BB的能力。可能最理想的是，采用重组DNA技术，将非人单克隆抗体(例如得自已制备好的抗人4-1BB同系物的鼠单克隆抗体)的抗原结合区(例如F(ab’)2、可变区或高变区(互补性决定区))转移到人抗体恒定区(Fc)或构架区，由此产生大致人的分子。这类方法一般是本领域技术人员已知的，并描述于例如，美国专利第4,816,397号欧洲公告第173,494号和第239,400号，所述文献通过引用结合到本文中。另一方面，按照一般操作流程通过筛选得自人B细胞的DNA文库，人们可以分离编码特异性结合到4-1BB的人单克隆抗体或其部分的DNA序列，所述操作流程由Huse等(Science246:1275-1281(1989))概述并描述于WO90/14430，上述文献通过引用结合到本文中，然后克隆和扩增编码具有所需要特异性的抗体(或结合片段)的序列。在其它实施方案中，可以制备结合到4-1BB的单链结合多肽。通过克隆和连接结合到4-1BB的单克隆抗体的重链和轻链的可变区，可以产生这些单链多肽。关于产生单链结合多肽的方法详细描述于例如，美国专利第4,946,778号，该专利通过引用结合到本本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1．在宿主中抑制对抗原初次和再次体液应答的方法，包括给予所述宿主有效剂量的抗4-1BB抗体。2．权利要求1的方法，其中所述剂量在暴露于所述抗原之前给予。3．权利要求1的方法，其中所述剂量在暴露于所述抗原的同时给予。4．权利要求1的方法，其中所述剂量在暴露于所述抗原之后给予。5．权利要求1的方法，其中所述宿主是人。6．权利要求1的方法，其中所述抗原是T细胞依赖性抗原。7．权利要求1的方法，其中所述抗体是单克隆抗体。8．权利要求1的方法，其中所述4-1BB是得自所述宿主的4-1BB同系物。9．权利要求1的方法，其中所述抗体是大致人的抗体。10．在宿主中阻断T细胞依赖性免疫应答的方法，包括给予所述宿主有效剂量的抗4-1BB抗体。11．权利要求10的方法，其中所述宿主是人。12．权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·A·阿鲁弗，N·J·查如普奈，L·P·陈，R·S·米特勒，W·W·舒福特，A·W·斯尔达克，
申请(专利权)人：布里斯托尔迈尔斯斯奎布公司，
类型：发明
国别省市：