吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮L-酒石酸盐的制备方法技术

本发明专利技术涉及通式ⅩⅩ化合物（３ａＲ）－２，３ａ，４，５，６，７－六氢－２－甲基－３ａ（苯基甲基）－３Ｈ－吡唑并［４，３－ｃ］吡啶－３－酮Ｌ－酒石酸盐的制备方法以及由该方法获得的产品。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,3-c]吡啶-3-酮L-酒石酸盐的制备方法
本专利技术涉及化合物(3aR)-2，3a，4，5，6，7-六氢-2-甲基-3a(苯基甲基)-3H-，3-c]吡啶-3-酮L-酒石酸盐的制备方法。
技术介绍
国际专利申请公开No.WO97/24369，以下称为‘369申请，插入此引作参考，在该申请中公开了某些通式I的生长激素促分泌素化合物， 并在其中公开了各取代基的定义。‘369申请中公开的所述化合物，除了其它用途之外，可用于治疗骨质疏松症。通式II化合物 在‘369申请中作为制备通式III化合物过程中的中间体被公开， 它也在所述国际申请的公开范围内。‘369申请中公开的方法需要偶合通式IV化合物和通式V化合物。偶合反应的第一步是通式IV化合物与有机胺反应形成通式IV化合物的游离碱和酒石酸的有机胺盐。在所公开的方法中下一步是过滤步骤，用于除去酒石酸的有机胺盐。为了消除在偶合条件下酒石酸与通式IV化合物之间可能发生的反应，该步骤被认为是必须的。由于在室温下，3-c]吡啶的3a位会发生外消旋作用，过滤必须在降温条件下进行，即，在低温下进行。当偶合反应以批量规模进行时，降温过滤会出现技术问题，即，夹带物，缓慢过滤，需要使用附加的设备和额外的处理。结果导致产量减少。在本专利技术的方法中，避免了降温过滤，得到了更合理化的方法和提高的化学和旋光物的产量。
技术实现思路
本专利技术涉及一种制备通式II化合物的方法，称其为方法A， 其中R1为最多被三个氟原子任选取代的-(C1-C10)烷基；R2是苯基甲基或2-吡啶基甲基；R3是-(C1-C5)烷基-O-(C0-C5)烷基苯基，其中在R3定义中的苯基最多被三个氟原子任选取代；且Prt是氨基保护基，包括a)在约-68℃至约-40℃将适宜的具有通式IV结构的手性酒石酸盐， 其中R1和R2定义如上，与有机胺在反应惰性溶剂中混合形成浆液；b)向所述浆液中加入通式V化合物， 其中R3和Prt定义如上，形成含有有机胺的酒石酸盐、通式IV化合物的游离碱和通式V化合物的反应混合物；和c)向所述反应混合物中加入偶合剂，形成通式II化合物。方法A中的一优选方法，称为方法B，是在加入有机胺之前将通式IV化合物悬浮于所述溶剂中。方法B中的一优选方法，称为方法C，是在步骤b)之前将所述浆液升温至-50℃。方法A中的另一优选方法，称为方法D，是这样一种方法，其中，在步骤a中，所述有机胺是三乙胺；在步骤b中，R3是苯基甲氧基甲基或2，4-二氟苯基甲氧基甲基，且Prt是叔丁氧羰基；且在步骤c中，所述偶合剂是丙烷膦酸酐。方法D中的一优选方法，称为方法E，是这样一种方法，其中，R1是甲基或2，2，2-三氟乙基且R2是苯基甲基或2-吡啶基甲基。方法E中的一优选方法是制备了选自(1-(2-(1(R)-(2，4-二氟苄氧甲基)-3a(R)-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-3-氧-2，3，3a，4，6，7-六氢-，3-c]吡啶-5-基)-2-氧-乙基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯和(1-(2-3a(R)-苄基-2-甲基-3-氧-2，3，3a，4，6，7-六氢-，3-c]吡啶-5-基)-1(R)-苄氧甲基-2-氧-乙基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯的通式II化合物。方法E中的另一优选方法中制备了通式IIA化合物， 方法E中另一优选方法中制备了通式IIB化合物， 方法B中的另一优选方法，称为方法F，是这样一种方法，其中在步骤a中有机胺是三乙胺；在步骤b中，R3是苯基甲氧基甲基或2，4-二氟苯基甲氧基甲基且Prt是叔丁氧羰基；且在步骤c中，所述偶合剂是丙烷膦酸酐。方法F中的一优选方法，称为方法G，是这样一种方法，其中R1是甲基或2，2，2-三氟乙基且R2是苯基甲基或2-吡啶基甲基。方法F中的一优选方法中制备了选自(1-(2-(1(R)-(2，4-二氟苄氧甲基)-3a(R)-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-3-氧-2，3，3a，4，6，7-六氢-，3-c]吡啶-5-基)-2-氧-乙基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯和(1-(2-3a(R)-苄基-2-甲基-3-氧-2，3，3a，4，6，7-六氢-，3-c]吡啶-5-基)-1(R)-苄氧甲基-2-氧-乙基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯的通式II化合物。方法F中的另一优选方法中制备了通式IIA化合物， 方法F中另一优选方法中制备了通式IIB化合物， 方法C中的另一优选方法，称为方法H，是这样一种方法，其中在步骤a中有机胺是三乙胺；在步骤b中，R3是苯基甲氧基甲基或2，4-二氟苯基甲氧基甲基且Prt是叔丁氧羰基；且在步骤c中，所述偶合剂是丙烷膦酸酐。方法H中的一优选方法，称为方法I，是这样一种方法，其中R1是甲基或2，2，2-三氟乙基且R2是苯基甲基或2-吡啶基甲基。方法I中的一优选方法中制备了选自(1-(2-(1(R)-(2，4-二氟苄氧甲基)-3a(R)-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-3-氧-2，3，3a，4，6，7-六氢-，3-c]吡啶-5-基)-2-氧-乙基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯和(1-(2-3a(R)-苄基-2-甲基-3-氧-2，3，3a，4，6，7-六氢-，3-c]吡啶-5-基)-1(R)-苄氧甲基-2-氧-乙基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯的通式II化合物。方法I中的另一优选方法中制备了通式IIA化合物， 方法I中另一优选方法中制备了通式IIB化合物， 本专利技术还涉及一种制备通式III化合物的方法，称其为方法J， 其中R1为最多被三个氟原子任选取代的-(C1-C10)烷基；R2是苯基甲基或2-吡啶基甲基；R3是-(C1-C5)烷基-O-(C0-C5)烷基苯基，其中在R3定义中的苯基最多被三个氟原子任选取代；包括a)在约-68℃至约-45℃将适宜的具有通式IV结构的手性酒石酸盐， 其中R1和R2定义如上，与有机胺在反应惰性溶剂中混合形成浆液；b)向所述浆液中加入通式V化合物， 其中R3和Prt定义如上，形成含有有机胺的酒石酸盐、通式IV化合物的游离碱和通式V化合物的反应混合物；c)向所述反应混合物中加入偶合剂形成通式II化合物；和d)将所述通式II化合物与合适的脱保护试剂反应形成通式III化合物。方法J中的一优选方法，称为方法K，是在加入有机胺之前将所述通式IV化合物悬浮于所述溶剂中，且在步骤b之前进行将所述浆液升温至约-50℃至约-40℃的附加步骤。方法K中的一优选方法，称为方法L，是一种方法，其中，所述Prt是Boc，且通过将所述通式II化合物与酸反应除去所述Boc。方法L中的一优选方法，称为方法M，是一种方法，其中所述酸是甲磺酸。方法M中的一优选方法，称为方法N，是一种方法，其中R3是苯基甲氧基甲基或2，4-二氟苯基甲氧基甲基，在步骤b中所述有机胺是三乙胺；且在步骤c)中，所述偶合剂是丙烷膦酸酐。方法N中的一优选方法，称为方法O，是一种方法，其中，R1是甲基或2，2，2-三氟乙基且R2是苯基甲基或2-吡啶基甲基。方法O中的一优选方法中制备了选自2-氨基-N-吡啶-5-基)-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备通式ⅩⅩ的Ｌ－酒石酸盐的方法，＊＊＊.Ｌ－酒石酸盐，ⅩⅩ包括下述连续步骤：ａ）将所述４－氧－哌啶羧酸甲酯盐酸盐与二碳酸二叔丁酯和三乙胺在异丙基醚中反应，形成４－氧－１，３－哌啶二羧酸１－（１－二甲基乙基） ３－甲酯；ｂ）将所述４－氧－１，３－哌啶二羧酸１－（１－二甲基乙基）３－甲酯与苄基溴和碳酸钾在四氢呋喃中反应，形成４－氧－（苯基甲基）－１，３－哌啶二羧酸１－（１－二甲基乙基）３－甲酯；ｃ）将所述４－氧－（苯基甲基）－１，３ －哌啶二羧酸１－（１－二甲基乙基）３－甲酯与甲基肼在乙酸和甲基叔丁基醚中反应，形成２，３ａ，４，５，６，７－六氢－２－甲基－３－氧－３ａ－（苯基甲基）－５Ｈ－吡唑并［４，３－ｃ］吡啶－５－羧酸１，１－二甲基乙基酯；和ｄ）将所述２，３ ａ，４，５，６，７－六氢－２－甲基－３－氧－３ａ－（苯基甲基）－５Ｈ－吡唑并［４，３－ｃ］吡啶－５－羧酸１，１－二甲基乙基酯与三氟乙酸反应，形成（３ａＲ）－２，３ａ，４，５，６，７－六氢－２－甲基－３ａ－（苯基甲基）－３Ｈ－吡唑并［４，３－ｃ］吡啶－３－酮；ｅ）将所述（３ａＲ）－２，３ａ，４，５，６，７－六氢－２－甲基－３ａ－（苯基甲基）－３Ｈ－吡唑并［４，３－ｃ］吡啶－３－酮与Ｌ－酒石酸在丙酮和水中反应，形成所述通式ＸＸ的Ｌ－酒石酸盐。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：FR布什，CKF奇，CN梅尔茨，RJ波斯特，PR罗斯，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]