环戊烯酮衍生物制造技术

５－（Ｒ＃－［１］ＣＯＯ－）－４－（Ｒ＃－［２］ＣＯＯ－）取代－２－环戊烯－１－酮（Ｒ＃－［１］和Ｒ＃－［２］是相同或不同的烷基、链烯基或芳基）构成的环戊烯酮衍生物或其旋光物。使４，５－二羟基－２－环戊烯－１－酮与相应的羧酸或其反应性衍生物反应而制备环戊烯酮衍生物的制造方法。含有该衍生物的抗癌药、细胞凋亡诱发剂以及抗菌剂。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术是关于可以在医药领域中使用的、具有抗癌作用等生理活性的环戊烯酮衍生物以及该化合物的制造方法。以往，临床治疗方法中使用的药物涉及烷基化剂、代谢抑制剂、植物生物碱等抗癌药、抗生素、免疫促进剂和免疫调节剂等多种药剂，但这些药物疗法还不能说已经十分完善。研究报告指出，在这些药物中，由天然物质得来的前列腺素中在5员环上具有α，β-不饱和羰基的前列腺素A和J类能抑制DNA合成，可以作为安全性高的抗癌药，目前已经合成了它们的各种衍生物(参见特开昭62-96438)。本专利技术的目的是，研制具有抗癌作用、细胞凋亡诱发作用、抗菌作用等生理作用的环戊烯酮衍生物，提供该化合物的制造方法以及含有该化合物的药物。为了实现上述目的，本专利技术人进行了深入的研究，结果发现，使由[III]式表示的4，5-二羟基-2-环戊烯-1-酮(以下简称环戊烯酮)与羧酸和/或其反应性衍生物反应，可以生成由[II]式表示的环戊烯酮衍生物，该环戊烯酮衍生物具有很强的癌细胞增殖抑制活性等生理活性。本专利技术可以概括如下本专利技术的第1专利技术是关于由下列通式[I]表示的环戊烯酮衍生物或其旋光物或者它们的盐。 式中，R1和R2是相同或不同的直链或支链烷基、直链或支链链烯基、芳基或芳脂族基，但不包括R1＝R2＝-CH3的情况。本专利技术的第2专利技术是关于由通式[II]表示的环戊烯酮衍生物的制造方法，其特征是，使由下列[III]式表示的4，5-二羟基-2-环戊烯-1-酮和/或其旋光物与相当于由下列通式[II]表示的环戊烯酮衍生物的R3、R4的羧酸和/或其反应性衍生物同时或顺次反应。 式中，R3和R4是相同或不同的直链或支链烷基、直链或支链链烯基、芳基或芳脂族基。 本专利技术的第3专利技术是关于一种药物，其特征是，该药物含有选自本专利技术的第1专利技术的环戊烯酮衍生物或其旋光物或者它们的盐中的化合物作为有效成分。本专利技术的第4专利技术是关于一种药物，其特征是，该药物含有选自用本专利技术的第2专利技术的方法得到的环戊烯酮衍生物或其旋光物或者它们的盐的化合物作为有效成分。在本专利技术的第3和第4专利技术中，优选的方案是，上述药物为抗癌药、细胞凋亡诱发剂、抗菌剂。附图的简要说明附图说明图1是表示二乙酰基环戊烯酮的质谱分析的图。图2是表示二乙酰基环戊烯酮的1H-NMR谱的图。图3是表示二苯甲酰基环戊烯酮的质谱分析的图。图4是表示二苯甲酰基环戊烯酮的1H-NMR谱的图。图5是表示二己酰基环戊烯酮的1H-NMR谱的图。图6是表示二肉豆蔻酰基环戊烯酮的1H-NMR谱的图。图7是表示二辛酰基环戊烯酮的1H-NMR谱的图。图8是表示二-3-辛烯酰基环戊烯酮的1H-NMR谱的图。图9是表示二丁酰基环戊烯酮的1H-NMR谱的图。图10是表示二癸酰基环戊烯酮的1H-NMR谱的图。图11是表示二戊酰基环戊烯酮的1H-NMR谱的图。图12是表示二丙酰基环戊烯酮的1H-NMR谱的图。图13是表示二-2-己烯酰基环戊烯酮的1H-NMR谱的图。图14是表示(-)-环戊烯酮的对二甲氨基苯甲酰基衍生物的CD和(-)-环戊烯酮的立体结构的图。图15是表示(+)-环戊烯酮的对二甲氨基苯甲酰基衍生物的CD和(+)-环戊烯酮的立体结构的图。专利技术的实施方式下面具体地说明本专利技术。本专利技术中使用的由[III]式表示的环戊烯酮，其4位和5位的羟基的立体构型包括顺式异构体和反式异构体两种情况。在本专利技术中，可以使用顺式环戊烯酮，反式环戊烯酮，或者顺式环戊烯酮与反式环戊烯酮的混合物。另外，也可以使用它们的旋光物。顺式环戊烯酮可以用化学合成法制备[参见(HelveticaChimica Acta)、第55卷、第2838-2844页(1972)]。反式环戊烯酮也可以用化学合成法制备[参见(Carbohybrate Res.)、第247卷、第217-222页(1993)]，另外，还可以通过对糖醛酸(例如葡糖醛酸)、糖醛酸衍生物(例如葡糖醛酸内酯)等进行加热处理而制备(参见PCT/JP97/03052说明书)。在本专利技术中，也可以使用含有环戊烯酮的上述加热处理物、其部分精制物以及精制物。例如，糖醛酸使用D-葡糖醛酸，将其1％溶液在121℃下加热处理4小时，使加热处理物中生成环戊烯酮。用溶剂萃取该加热处理物中的环戊烯酮，浓缩萃取物。然后用硅胶柱色谱分离该浓缩物，浓缩溶出的环戊烯酮级分，用氯仿从浓缩物中提取环戊烯酮，对提取的浓缩物进行正相柱色谱分离，离析加热处理物中的环戊烯酮。环戊烯酮的物性列出如下。环戊烯酮的质谱分析是采用DX302质谱仪(日本电子社制造)进行的。另外，使用重氯仿溶剂的NMR谱的测定是采用JNM-A500(日本电子社制造)。旋光率、UV吸收谱和红外吸收光谱(IR)分别是使用DIP-370型旋光计(日本分光社制造)、UV-2500分光光度计(岛津制作所制造)和FTIR-8000红外分光光度计(岛津制作所制造)。MSm/z 115〔M+H〕+1H-NMR(CDCl3)δ4.20(1H，d，J＝2.4Hz，5-H)、4.83(1H，m，4-H)、6.30(1H，dd，J＝1.2，6.1Hz，2-H)、7.48(1H，dd，J＝2.1，6.1Hz，3-H)其中，1H-NMR的化学位移值是以CHCl3的化学位移值为7.26ppm表示的。旋光度[α]D200°(c1.3、水)UVλmax 215nm(水)IR(KBr法)在3400、1715、1630、1115、1060、1025cm-1有吸收。对离析的环戊烯酮进行光学离析，可以得到(-)-4，5-二羟基-2-环戊烯-1-酮和(+)-4，5-二羟基-2-环戊烯-1-酮。当然，用合成方法得到的环戊烯酮也可以光学离析。例如，将环戊烯酮溶解在乙醇中，向该乙醇溶液中添加己烷/乙醇(94/6)，制备环戊烯酮溶液。例如使用Chiral Pack As(ダイセル化学工业)柱，在柱温40℃、流动相己烷/乙醇(94/6)条件下对该试样溶液进行HPLC，可以将环戊烯酮光学离析。离析的(-)-反式-4，5-二羟基-2-环戊烯-1-酮[以下简称(-)-环戊烯酮]的旋光度是[α]D20-105°(c0.30、乙醇)，(+)-反式-4，5-二羟基-2-环戊烯-1-酮[以下简称(+)-环戊烯酮]的旋光度是[α]D20-104°(c0.53、乙醇)。另外，旋光度是用上述DIP-370型旋光计(日本分光社制造)测定的。随后，按上面所述的方法，采用质谱分析、核磁共振(NMR)对(-)-环戊烯酮和(+)-环戊烯酮分别进行结构分析，测定UV吸收光谱和红外吸收光谱。结果，这两种旋光物显示出与光学离析前的环戊烯酮相同的结果。设经过光学离析的(-)-环戊烯酮和(+)-环戊烯酮分别为对二甲氨基苯甲酰基衍生物，使用J-720型圆二色性分散计(日本分光社制造)，测定圆二色性光谱(CD)，将所得结果用于二苯甲酸酯手性规则[参见J.Am.Chem.Soc.、第91卷、第3989-3991页(1969)]，确定其立体构型。图14中示出(-)-环戊烯酮的对二甲氨基苯甲酰基衍生物的CD和(-)-环戊烯酮的立体结构。图中，纵轴表示摩尔圆二色性，横轴表示波长(nm)。另外，上述立体结构用[IV]式表示如下 图15中示出(+)-环戊烯酮的对二甲氨基苯甲酰基衍生物的CD和(+)-环戊烯酮的本文档来自技高网...

【技术保护点】
由下列通式［Ⅰ］表示的环戊烯酮衍生物或其旋光物或者它们的盐， ＊＊＊ ［Ⅰ］ 式中，Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］是相同或不同的直链或支链烷基、直链或支链链烯基、芳基或芳脂族基，但不包括Ｒ↓［１］＝Ｒ↓［２］＝－ＣＨ↓［３］的情况。

【技术特征摘要】
JP 1997-3-11 72855/97;JP 1997-3-26 90011/971.由下列通式[I]表示的环戊烯酮衍生物或其旋光物或者它们的盐，式中，R1和R2是相同或不同的直链或支链烷基、直链或支链链烯基、芳基或芳脂族基，但不包括R1＝R2＝-CH3的情况。2.药物，其特征是，含有选自权利要求1所述的环戊烯酮衍生物或其旋光物或者它们的盐中的至少一种化合物作为有效成分。3.权利要求2所述的药物，其中，所述的药物是抗癌药。4.权利要求2所述的药物，其中，所述的药物是细胞凋亡诱发剂。5.权利要求2所述的药物，其中，所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：小山信人，猪饲胜重，小林英二，加藤郁之进，
申请(专利权)人：宝酒造株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]