用作抗-心律不齐药物的硝基苯甲酰胺制造技术

水合Ｎ－［３－［［２－（３，４－二甲氧苯基）乙基］氨基］丙基］－４－硝基苯甲酰胺盐酸盐的特征是：（ｉ）含有１．７－２．４摩尔当量的水；（ｉｉ）熔点大于１４５℃和／或（ｉｉｉ）红外光谱包括的峰值在３５１０，３３４２，３０７６，１６６５，１５９８，１３４３，１３３０，１２１６和８０１ｃｍ↑［－１］处；（ｉｖ）提供的固态的核磁共振谱的化学位移具体表示在表Ⅰ中；和／或（ｖ）Ｘ－射线粉末衍射（ＸＲＰＤ）图型数据具体表示在表Ⅱ中。制备此化合物的方法，包含此化合物的药用组合物以及此药物在医学上的用途。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
用作抗－心律不齐药物的硝基苯甲酰胺的制作方法此专利技术涉及到一个新的药物及该药的制备方法，以及它在医学上的应用。国际专利申请，公布号WO96/13479公开了具有式(A)的一类化合物 或其盐，或其溶剂化物，其特征在于Ar代表取代的或无取代的芳基，其中任选择的取代基为烷基、羟基或烷氧基，或者当两个取代基连接到相邻的碳原子上时，会与它们所连接的碳原子一起形成一个五到六个原子的稠合杂环，其中所述原子的1个、2个或3个是氧或氮；A代表一个C1-4的正亚烷基，其中每个碳原子任选被1-2个C1-6烷基取代；R1代表氢、烷基、链烯基或环烷基；R2、R3、R4中的1或2个基团代表硝基，R2、R3、R4余下的基团则代表氢；X代表-CO-NH-部分；和Z代表C2-C4正亚烷基，其中每个碳原子任选被1-2个C1-6烷基取代。WO96/13479的实施例2是非溶剂化的盐酸盐N-[3-[[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]氨基]丙基]-4-硝基苯甲酰胺盐酸盐(后面也称之为所述盐酸盐)，所公开的熔点为141-2℃。现在发现N-[3-[[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]氨基]丙基]-4-硝基苯甲酰胺盐酸盐存在一种新的水合物形式，此种形式特别适合于批量制造和处理，并被指出具有优良的制剂性质，此种新的水合物形式可以高效、经济地制备，并且是可再生产的工艺，特别适合于大规模生产。此种新的形式还具有有用的药学性质，它被考虑用作为有效的抗心律不齐药物。它具有结合的三级/四级的抗心律不齐药的性质，而且，显示出超过纯三级抗心律不齐药的改进的药理学的特性，特别是显示出低的复发心律不齐的可能性，容易恢复局部缺血的心肌层的收缩功能，它被认为是对处理前心房或心室心律不齐特别有用的。相应地，本专利技术提供了水合N-[3-[[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]氨基]丙基]-4-硝基苯甲酰胺盐酸盐(后面将称之为“化合物(I)”)其特征在于1)含有在1.7-2.4摩尔当量范围内的水量2)熔点大于145℃和/或3)提供包含位于3510，3342，3076，1665，1598，1343，1330，1216和801cm-1的峰值的红外图谱；和/或4)提供固态的核磁共振图谱，其包含的化学位移具体表示在表I中5)提供X射线粉末衍射(XRPD)图型，其具体表示在表II中，化合物(I)适合含有1.8-2.3或1.9-2.1摩尔当量的水量，最好是2.0摩尔当量。化合物(I)适合的熔点范围从150℃-154℃，例如150℃、151℃、152℃、153℃和154℃。另一方面，化合物(I)提供的红外图谱包含的峰值点在3510，3342，3307，3076，1665，1632，1598，1548，1520，1343，1330，1310，1267，1240，1216，1162，1147，1119，1105，1048，1036，1025，981，921，891，873，854，801，767，720，626，573，553和500cm-1。适合地，化合物(I)提供具体如附图说明图1的红外图谱。适合地，化合物(I)提供固态核磁共振谱，其包含的化学位移具体表示在表I中。适合地，化合物(I)提供X射线粉末衍射图(XRPD)，其具体表示在表II中。本专利技术包括以纯净形式的分离的式(I)化合物或与其它物质混合的化合物(I)，例如，所知的所述盐酸盐的无水形式或任何其它的物质。优选化合物(I)以晶态形式存在。本专利技术还提供制备水合的N-[3-[[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]氨基]丙基]-4-硝基苯甲酰胺盐酸盐，其特征在于在所需量的水存在时，N-[3-[[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]氨基]丙基]-4-硝基苯甲酰胺盐酸盐是水合的。合适的水合方法包括通常的水合方法如结晶，包括所述盐酸盐从水和水合溶剂中的重结晶。适合的含水溶剂是含水有机溶剂，如含水烷基醇，例如含水甲醇、含水乙醇、含水丙醇和含水四氢呋喃或含水丙酮以及它们的混合物。合适的含水溶剂含有高达15％(体积)的水，优选含有2.5-10％(体积)的水。结晶和任何重结晶通常在低至环境温度下进行，适合在环境温度下进行。最好，通过用水合形式的晶体种晶来引发结晶，但不是必需的。方便的办法是结晶可以有效地使含水溶剂由较高温度至冷却下进行。原先的高温取决于与溶剂性质有关的冷却过程，例如，此温度可以在50-100℃范围内。在优选的方法中，化合物(I)由所述盐酸盐在乙醇水溶液中来制备。开始温度例如为60℃，让产物在冷却下结晶，此后，如果需要，在适合的含水溶剂(通常为含水乙醇)中重结晶该产物。化合物(I)的提纯同样可以用不纯的化合物(I)按最后提到的程序有效进行重结晶。在一种替代的水合方法中，所述盐酸盐在水蒸汽氛围中进行水合，温度为环境温度或优选较高温度下，例如40℃，直到化合物(I)生成。此方便的水合一直进行，直到达到恒重为止。在进一步的水合中，N-[3-[[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]氨基]丙基]-4-硝基苯甲酰胺盐酸盐在含水溶剂中原位制备，然后按上述方法进行结晶。所述盐酸盐的制备可按已知的程序，如在WO96/13479中公开的方法，WO96/13479的内容通过引用结合于本文中。此处所说的“含水溶剂”包括单独的有机溶剂，或有机溶剂的混合物，其中包含了足够的水以提供含有1.7-2.4摩尔当量的水(即“所需水平”或“所需量”的水)。通常，水的存在的量是超过所需量的。此处所用的“心脏病变的心律不齐”涉及到正常心跳节律的任何改变，包括超过极限(without limitation)，窦心律不齐，早搏，传导阻滞，纤维化，心颤，心动过速，阵发性心动过速，早搏性心室收缩。如上面所提到的那样，本专利技术的化合物具有有用的治疗性质，因此，本专利技术提供了作为活性治疗药物的化合物(I)。更具体的讲，本专利技术提供化合物(I)用于心律不齐的治疗和/或预防，特别是心脏病变性的心律不齐，如心室性心律不齐，以及局部缺血性心律紊乱的治疗和/或预防。化合物(I)也可以按其本身给药，或优选作为还包含药学上可接受的载体的药用组合物给药。相应地，本专利技术提供药用组合物，其包含化合物(I)和药学上可接受的载体。化合物(I)通常作为单位剂型给药。对于前述疾病的有效的用量取决于下列一些因素所选择的化合物(I)的效力，被处理的疾病的性质和严重程度，以及哺乳动物的体重。然而单位剂量通常包含0.1-500mg(例如，2-50mg)的本专利技术的化合物，单位剂量通常按每日一次或多次给药，例如每日2、3、4、5或6次，常见为2-4次/日，此时每日总的用量是有一定范围的，即70公斤体重成年人给予0.1-2500mg，常见是1-1000mg，例如1-200mg，此范围大致是0.02-3mg/kg/日，更常见为0.1-3mg/kg/日，如0.15-2mg/kg/日。在上面叙述的剂量范围中，本专利技术的化合物没有毒性作用。在这样的治疗中，活性化合物可以通过任何合适的途径给药，例如口服、胃肠外、局部给药，对于这些应用，此化合物通常以药用组合物的形式给予，此形式和人用或兽药药用载体、稀释剂和/或赋形剂混合使用。虽然此化合物的准确形式通常取决于给药途径。通过混合来制备组合物并采用适合口服、注射或局部给药的形式，它们可以制成片状、胶囊、口服液、散剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
水合Ｎ－［３－［［２－（３，４－二甲氧苯基）乙基］氨基］丙基］－４－硝基苯甲酰胺盐酸盐，其特征在于：Ⅰ）含有１．７－２．４摩尔当量的水；和／或Ⅱ）具有大于１４５℃的熔点，和／或Ⅲ）提供含有峰值在３５１０，３３４２，３０７６，１６ ６５，１５９８，１３４３，１３３０，１２１６和８０１ｃｍ↑［－１］处的红外图谱。Ⅳ）提供固态核磁共振谱，其含有的化学位移具体地表示在表１中。Ⅴ）提供基本如表Ⅱ所示的Ｘ射线粉末衍射（ＸＲＰＤ）图型。

【技术特征摘要】
GB 1997-3-27 9706376.21.水合N-[3-[[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]氨基]丙基]-4-硝基苯甲酰胺盐酸盐，其特征在于I)含有1.7-2.4摩尔当量的水；和/或II)具有大于145℃的熔点，和/或III)提供含有峰值在3510，3342，3076，1665，1598，1343，1330，1216和801cm-1处的红外图谱。IV)提供固态核磁共振谱，其含有的化学位移具体地表示在表1中。V)提供基本如表II所示的X射线粉末衍射(XRPD)图型。2.权利要求1的化合物，其含有1.8-2.3或1.9-2.1摩尔当量的水。3.权利要求1或2的化合物，其含有2.0摩尔当量的水。4.权利要求1-3中任何一项的化合物，其熔点在150℃-154℃范围内。5.权利要求1-4中任何一项的化合物，其熔点为150℃、151℃、152℃、153℃或154℃。6.权利要求1-5中任何一项的化合物，其提供的红外光谱所包含的峰值在3510，3342，3307，3076，1665，1632，1598，1548，1520，1343，1330，1310，1267，1240，1216，1162，1147，1119，1105，1048，1036，1025，981，921，891，873，...

【专利技术属性】
技术研发人员：GR斯拉特，PJ维斯特拉克，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]