用噻唑烷二酮、促胰岛素分泌剂和α一葡糖苷酶抑制剂治疗糖尿病制造技术

在哺乳动物中治疗糖尿病和与糖尿病有关的适应症的方法，包括将有效非毒性且可药用量的胰岛素敏化剂、促胰岛素分泌剂和α－葡糖苷酶抑制剂降血糖药对需要这种治疗的哺乳动物给药；以及用于治疗的组合物。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及治疗方法，尤其是治疗糖尿病、特别是非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)或2型糖尿病以及与糖尿病有关的适应症的方法。促胰岛素分泌剂是能通过胰腺β细胞促进胰岛素分泌增加的化合物。磺酰脲是促胰岛素分泌剂众所周知的实例。磺酰脲起降血糖药的作用，并被用于治疗2型糖尿病。磺酰脲的实例包括格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列美脲、妥拉磺脲和甲苯磺丁脲。α-葡糖苷酶抑制剂降血糖药，例如阿卡波糖、乙格列酯和米格列醇通常被用于治疗2型糖尿病。欧洲专利申请公开EP 0306228涉及一些噻唑烷二酮衍生物，该专利申请公开了其具有抗高血糖和降血脂活性。EP 0306228公开的一个具体的噻唑烷二酮是5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(下文称为“化合物(I)”)。WO94/05659公开了一些包括马来酸盐的化合物(I)的盐。化合物(I)是一类称为“胰岛素敏化剂”的降血糖药的实例。化合物(I)尤其是噻唑烷二酮类胰岛素敏化剂。欧洲专利申请公开号0008203，0139421，0032128，0428312，0489663，0155845，0257781，0208420，0177353，0319189，0332331，0332332，0528734，0508740；国际专利申请公开号92/18501，93/02079，93/22445以及美国专利5104888和5478852也公开了一些噻唑烷二酮类胰岛素敏化剂。另一类通常被认为具有胰岛素敏化剂活性的化合物是由在国际专利申请公开WO93/21166和WO94/01420中描述的化合物所代表的化合物。下文中将这些化合物称为“无环胰岛素敏化剂”。无环胰岛素敏化剂的其它实例是在美国专利5232945和国际专利申请公开WO92/03425和WO91/19702中公开的化合物。其它胰岛素敏化剂的实例是在欧洲专利申请公开EP 0533933、日本专利申请公开05271204和美国专利5264451中公开的化合物。上述出版物列入本专利技术以供参考。现在惊奇地发现，化合物(I)、促胰岛素分泌剂和α-葡糖苷酶抑制剂降血糖药联合应用能提供特别优良的血糖控制效果，该联合应用可特别用于治疗糖尿病、尤其是2型糖尿病以及与糖尿病有关的适应症。这种治疗的副作用非常小。因此，本专利技术提供了在哺乳动物例如人中治疗糖尿病、尤其是2型糖尿病以及与糖尿病有关的适应症的方法，所述方法包括将有效非毒性且可药用量的胰岛素敏化剂、促胰岛素分泌剂以及α-葡糖苷酶抑制剂降血糖药对需要这种治疗的哺乳动物给药。本专利技术方法包括将胰岛素敏化剂、促胰岛素分泌剂以及α-葡糖苷酶抑制剂降血糖药一起给药或将其依次给药。一起给药包括，将含有胰岛素敏化剂、促胰岛素分泌剂以及α-葡糖苷酶抑制剂降血糖药的制剂给药，或将每种活性剂的独立制剂基本上同时给药。另一方面，本专利技术提供了胰岛素敏化剂例如化合物(I)、促胰岛素分泌剂以及α-葡糖苷酶抑制剂降血糖药在制备用于治疗糖尿病、尤其是2型糖尿病以及与糖尿病有关的适应症的组合物中的应用。合适的胰岛素敏化剂是噻唑烷二酮类胰岛素敏化剂。合适的噻唑烷二酮类胰岛素敏化剂是化合物(I)。其它合适的噻唑烷二酮胰岛素敏化剂包括(+)-5-[[4-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(或曲格列酮)、5-[4-[(1-甲基环己基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(或环格列酮)、5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(或吡格列酮)、或5-[(2-苄基-2，3-二氢苯并吡喃)-5-基甲基]噻唑烷-2，4-二酮(或恩格列酮)。合适的促胰岛素分泌剂是磺酰脲。合适的磺酰脲包括格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列美脲、妥拉磺脲和甲苯磺丁脲。其它磺酰脲包括醋酸己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列波脲、格列喹酮、格列生脲、格列索脲、格列派特、格列吡脲和格列环脲。其它合适的促胰岛素分泌剂包括瑞格列奈。合适的α-葡糖苷酶抑制剂降血糖药是阿卡波糖。其它合适的α-葡糖苷酶抑制剂降血糖药是乙格列酯和米格列醇。特别的，本专利技术方法包括，尤其是当每日给药时将2-12mg化合物(I)给药。本专利技术方法尤其包括，每日将2-4、4-8、或8-12mg化合物(I)给药。本专利技术方法尤其包括，特别是当每日给药时将2-4mg化合物(I)给药。本专利技术方法尤其包括，特别是当每日给药时将4-8mg化合物(I)给药。本专利技术方法尤其包括，特别是当每日给药时将8-12mg化合物(I)给药。本专利技术方法优选包括，特别是当每日给药时将2mg化合物(I)给药。本专利技术方法优选包括，特别是当每日给药时将4mg化合物(I)给药。本专利技术方法优选包括，特别是当每日给药时将8mg化合物(I)给药。应当理解，胰岛素敏化剂例如化合物(I)、促胰岛素分泌剂以及α-葡糖苷酶抑制剂降血糖药分别以其可药用形式作为适当的相关药物活性剂给药，其可药用形式包括可药用衍生物，例如其可药用盐、酯和溶剂化物。在本说明书一些实例中，用于表示相关促胰岛素分泌剂和α-葡糖苷酶抑制剂的名称可以涉及该相关活性剂的特定药物形式应当理解，该活性剂的所有可药用形式都包括在本专利技术范围内。胰岛素敏化剂例如化合物(I)的适当可药用盐形式包括在上述专利和专利申请中描述的可药用盐，例如在EP 0306228及WO94/05659中描述的化合物(I)的可药用盐。式(I)化合物优选的可药用盐是马来酸盐。胰岛素敏化剂例如化合物(I)的适当可药用溶剂化物形式包括在上述专利和专利申请中描述的可药用溶剂化物，例如在EP 0306228及WO94/05659中描述的化合物(I)的可药用溶剂化物，尤其是水合物。促胰岛素分泌剂和α-葡糖苷酶抑制剂降血糖药的适当可药用形式取决于所用的具体化合物，但是包括所选具体化合物的已知的可药用形式。这类衍生物可查阅或参考标准参考书，例如英国和美国药典、Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.)和Martindale The Extra Pharmacopoeia(伦敦，ThePharmaceutical Press)(例如参见第31版第341页和其引用页)。胰岛素敏化剂，例如化合物(I)、或其可药用盐、或其可药用溶剂化物可用已知方法制得，例如在上述专利和专利申请、如在描述化合物(I)的EP 0306228和WO94/05659中公开的方法。上述专利和专利申请的公开物，例如EP 0306228和WO94/05659的公开物列入本专利技术以供参考。化合物(I)可以几种互变异构形式中的一种存在，所有互变异构形式如单个互变异构形式或其混合物形式都包括在术语化合物(I)范围内。化合物(I)具有手性碳原子，因此可以高至两种立体异构体形式存在，无论化合物(I)是以单个异构体还是异构体混合物的形式存在，术语化合物(I)包括所有这些包括外消旋体在内的异构体形式。所选的促胰岛素分泌剂和α-葡糖苷酶抑制剂降血糖药是依据已知方法制得的，这类方法可查阅或参考标准参考书，例如英国和美国药典、Remington’s Pharmaceu本文档来自技高网...

【技术保护点】
在哺乳动物中治疗糖尿病和与糖尿病有关的适应症的方法，包括将有效非毒性且可药用量的胰岛素敏化剂、促胰岛素分泌剂和α－葡糖苷酶抑制剂降血糖药对需要这种治疗的哺乳动物给药。

【技术特征摘要】
GB 1997-7-18 9715298.71.在哺乳动物中治疗糖尿病和与糖尿病有关的适应症的方法，包括将有效非毒性且可药用量的胰岛素敏化剂、促胰岛素分泌剂和α-葡糖苷酶抑制剂降血糖药对需要这种治疗的哺乳动物给药。2.权利要求1的方法，其中所述促胰岛素分泌剂是格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列美脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、醋酸己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列波脲、格列喹酮、格列生脲、格列索脲、格列派特、格列吡脲、格列环脲或瑞格列奈。3.权利要求1的方法，其中所述α-葡糖苷酶抑制剂降血糖药是阿卡波糖、乙格列酯或米格列醇。4.权利要求1-3中任一项的方法，其中所述胰岛素敏化剂是5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(化合物I)。5.权利要求1-4中任一项的方法，其中包括将2-12mg化合物(I)给药。6.权利要求1-5中任一项的方法，其中包括将2-4、4-8或8-12mg化合物(I)给药。7.权利要求1-6中任一项的方法，其中包括将2-4mg化合物(I)给药。8.权利要求1-6中任一项的方法，其中包括将4-8mg化合物(I)给药。9.权利要求1-6中任一项的方法，其中包括将8-12mg化合物(I)给药。10.权利要求1-6中任一项的方法，其中包括将2mg化合物(I)给药。11.权利要求1-6中任一项的方法，其中包括将4mg化合物(I)给药。12.权利要求1-6中任一项的方法，其中包括将8mg化合物(I)给药。13.权利要求1的方法，其中所述胰岛素敏化剂是(+)-5-[[4-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(或曲格列酮)、5-[4-[(1-甲基环己基)甲氧基]苄基]...

【专利技术属性】
技术研发人员：RE布金哈姆，SA史密斯，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]