羧酸衍生物制造技术

本发明专利技术提供能够作为医药、特别是胰岛素分泌促进剂、糖尿病等 GPR40参与的疾病的预防、治疗剂使用的化合物。发现具有如下特征 的新型羧酸衍生物或其盐具有优良的GPR40激动剂活性：羧酸通过2 个原子与6元单环芳环结合，该芳环再通过连接基与含氮双环式环结 合。另外，本发明专利技术的羧酸衍生物显示优良的胰岛素分泌促进作用、降 血糖作用，因此作为胰岛素分泌促进剂、糖尿病的预防、治疗剂有用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及作为医药、特别是胰岛素分泌促进剂、糖尿病的预防、 治疗剂有用的新型羧酸衍生物或其制药学上容许的盐。
技术介绍
糖尿病是以慢性高血糖为主症的疾病，因胰岛素作用的绝对或相对不足而发病。临床上根据其特征分为胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)和 非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)。非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)中， 胰(3细胞的胰岛素分泌下降是主要的发病原因之一，特别是能够观察到 由早期的胰岛素分泌障碍导致的餐后高血糖。最近，通过大规模临床试验确认，对于抑制糖尿病并发症的发病 及进展，餐后高血糖的矫正是很重要的。另外，报告了在仅有餐后高 血糖的时期内动脉硬化就发病、以及餐后轻度高血糖的持续会增加心 血病疾病等原因造成的死亡率。餐后高血糖即使是轻度的，也是心血 管死亡的独立危险因素。根据以上见解，已经开始认识到对餐后高血 糖进行药物治疗的必要性。目前，作为胰岛素分泌促进剂，磺酰脲(SU)制剂是主流，但是已 知其容易引起低血糖，并且长期给药时会因胰脏疲劳引起继发无效。 另外，SU制剂对于餐间的血糖控制是有效的，但是难以抑制餐后的高 血糖。GPR40是作为脂肪酸的受体被鉴定的高表达于胰脏(3细胞的G蛋 白偶联受体，据报道其参与脂肪酸的胰岛素分泌作用(非专利文献1)。因此，GPR40受体激动剂基于胰岛素分泌促进作用，可望矫正餐后高血糖，因而作为胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)、非胰岛素依赖型糖 尿病(NIDDM)及其临界型(糖耐量、空腹血糖异常)轻度糖尿病的预防、 治疗剂有用。专利文献1报告了包括广泛化合物的由式(A)表示的化合物具有 GPR40受体调节作用，作为胰岛素分泌促进剂和糖尿病的预防、治疗 剂有用。但是，与本专利技术的含氮双环式环对应的环P限定于芳环。<formula>formula see original document page 7</formula>以外可以进一步具有取代基的芳环，X和Y表示间隔基，<formula>formula see original document page 7</formula>表示能够释放阳离子的基团)专利文献2报告了由式(B)表示的化合物具有GPR40受体调节作 用，作为胰岛素分泌促进剂和糖尿病的预防、治疗剂有用。但是，与本专利技术的含氮双环式环对应的环S1限定于苯环。 <formula>formula see original document page 7</formula>(式中的符号参见该公报)专利文献3报告了由式(C)表示的化合物具有GPR40受体调节作 用，作为胰岛素分泌促进剂和糖尿病的预防、治疗剂有用。但是，与 本专利技术的含氮双环式环对应的环S1限定于苯环或吡啶环。(式中Si表示苯环或吡啶环，其它符号参见该公报)专利文献4报告了由式(D)表示的化合物具有GPR40受体调节作用，作为胰岛素分泌促进剂和糖尿病的预防、治疗剂有用。但是，与 本专利技术的含氮双环式环对应的部分限定于苯环。<formula>formula see original document page 8</formula>(式中的符号参见该公报)专利文献5报告了包括广泛化合物的由式(E)表示的化合物具有 GPR40受体调节作用，作为胰岛素分泌促进剂和糖尿病的预防、治疗 剂有用。但是，与本专利技术的含氮双环式环对应的环A没有具体公开为 本专利技术的含氮双环式环。<formula>formula see original document page 8</formula>(式中的符号参见该公报)专利文献6报告了包括广泛化合物的由式(F)表示的化合物具有 GPR40受体调节作用，作为胰岛素分泌促进剂和糖尿病的预防、治疗 剂有用。但是，与本专利技术的含氮双环式环对应的环B没有具体公开为 本专利技术的含氮双环式环。<formula>formula see original document page 9</formula>(F)(式中的符号参见该公报)专利文献7报告了包括广泛化合物的由式(G)表示的化合物具有 GPR40受体调节作用，作为糖尿病、肥胖等的预防、治疗剂有用。但 是，与本专利技术的含氮双环式环对应的Y限定于芳基或杂芳基。(式中，X'表示-NH-， xZ表示-C(rs)2-， Y表示芳基或杂芳基，其 它符号参见该公报)专利文献8报告了包括广泛化合物的由式(H)表示的化合物具有 GPR40受体调节作用，作为糖尿病、高血压等的预防、治疗剂有用。 但是，与相当于本专利技术的含氮双环式环的部分相对应的P限定于芳环、 杂芳环、(C3-C8)杂亚环垸基(heterocycloalkylene)或(C3-C8)亚环垸基 (cycloalkylene)。q—Ll_p—i>M-X-lJ~A (H)(式中，A表示-C02H等；L3表示键、(C广Cs)亚烷基或(C2-C5)杂亚 烷基；X表示CR3R4、 N(R5)、 O或S(0)n; M表示芳环、杂芳环、(C5-C8) 亚环垸基(cycloalkylene)、芳基(CrC4)亚垸基或杂芳基(Q-C4)亚垸基； 1^表示键、(C广C6)亚烷基、(C2-C6)亚烷基、氧亚甲基、O等；P表示芳 环、杂芳环、(C3-C8)杂亚环垸基(heterocycloalkylene)或(C3-C8)亚环烷基 (cycloalkylene)，其它符号参见该公报)专利文献9报告了由式(J)表示的化合物具有PPAR受体激动剂作 用，作为糖尿病等的预防、治疗剂有用。但是，没有具体公开本专利技术的化合物。(CH2)n—COOR' (J)(式中的符号参见该公报)专利文献10报告了由式(K)表示的化合物具有PPAR受体激动剂 作用，作为糖尿病等的预防、治疗剂有用。但是，化合物(J)具有1,3-二羰基结构。(式中的符号参见该公报)专利文献11报告了由式(L)表示的化合物具有PPAR受体激动剂 作用，作为糖尿病等的预防、治疗剂有用。但是，与本专利技术的含氮双 环式环对应的Z中没有具体公开本专利技术的含氮双环式环。(式中，Q表示C(0)OR6或R6A; Ai表示键、CH2、 O或S;八2和AS独立地表示CH2、 O或S; Y表示键、CrCV烷基或C3-C6环垸基；Z表示芳基、5 10元杂芳基、联芳基、联杂芳基，其它符号参见该公报)非专利文献1:冬4 * ^ 一(Nature)、(英国)、2003年、422巻、 173-176页专利文献1:国际公开第2004/041266号小册子 专利文献2:国际公开第2005/063729号小册子 专利文献3:国际公开第2005/063725号小册子 专利文献4:国际公开第2005/095338号小册子专利文献5:国际公开第2004/106276号小册子 专利文献6:国际公开第2005/087710号小册子 专利文献7:国际公开第2005/051890号小册子 专利文献8:国际公开第2005/086661号小册子 专利文献9:国际公开第2005/040102号小册子 专利文献10:国际公开第2004/048338号小册子 专利文献1本文档来自技高网...

【技术保护点】
由下式（Ⅰ）表示的羧酸衍生物或其制药学上容许的盐，　＊＊＊　（Ⅰ）　式中的符号表示如下含义，　Ｒ↑［１］：－Ｈ、低级烷基、卤代低级烷基、环烷基、芳基、杂环基、低级亚烷基－Ｒ↑［Ａ］、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［Ｂ］、－ＣＯ↓［２］Ｒ ↑［Ｂ］或－Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］Ｒ↑［Ｂ］，其中，Ｒ↑［１］中的低级亚烷基、芳基和杂环基各自可以被取代；　Ｒ↑［Ａ］：环烷基、芳基、杂环基、－Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］Ｒ↑［０］、－Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］－芳基、－Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］－杂环基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑ ［０］、－Ｃ（Ｏ）－芳基、－Ｃ（Ｏ）－杂环基、－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［０］、－ＯＲ↑［０］、－Ｏ－芳基、－Ｏ－杂环基、－Ｎ（Ｒ↑［０］）↓［２］、－Ｎ（Ｒ↑［０］）－芳基、－Ｎ（Ｒ↑［０］）－杂环基、－Ｃ（ＯＲ↑［０］）（芳基）↓［２］、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［０］）－环烷基或－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［０］）－芳基，其中，Ｒ↑［Ａ］中的芳基和杂环基各自可以被取代；　Ｒ↑［Ｂ］：低级烷基、卤代低级烷基、环烷基、芳基、杂环基、低级亚烷基－环烷基、低级亚烷基－芳基、低级亚烷基－杂环基、低级 亚烷基－ＯＲ↑［０］、低级亚烷基－Ｏ－芳基或低级亚烷基－Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＨ↓［２］，其中，Ｒ↑［Ｂ］中的芳基和杂环基各自可以被取代；　Ｒ↑［０］：－Ｈ或低级烷基；　ｎ和ｐ：相同或相互不同，０、１或２；　Ｊ：－Ｃ（Ｒ↑［６ ］）（Ｒ↑［７］）－、－Ｏ－或－Ｓ－；　Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］：相同或相互不同，－Ｈ、卤素、低级烷基、－ＯＲ↑［０或芳基，其中，Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［６］、以及Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］可以各自 成为一体而形成低级亚烷基；　Ｒ↑［４］：－Ｈ或低级烷基；　Ｘ：单键、－ＣＨ↓［２］－、－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－或－Ｓ（Ｏ）↓［２］－；　Ｙ：－ＣＨ↓［２］－或－Ｃ（Ｏ）－；　Ｚ：Ｃ（ －＊）、Ｃ（Ｒ↑［８］）、Ｎ或Ｎ（Ｏ），其中，Ｚ中的＊表示与Ｌ连接的键；　Ｘ↑［１］和Ｘ↑［２］：相同或相互不同，Ｃ（Ｒ↑［９］）、Ｎ或Ｎ（Ｏ）；　Ｘ↑［３］和Ｘ↑［４］：相同或相互不同，Ｃ（Ｒ↑［１０］）、Ｎ或Ｎ（Ｏ）；　 　Ｒ↑［５］：低级烷基、卤素、卤代低级烷基、－ＯＲ↑［０］或－Ｏ－卤代低级烷基；　Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］：相同或相互不同，－Ｈ、低级烷基、卤素、卤代低级烷基、－ＯＲ↑［０］或－Ｏ－卤代低级烷基，其中，Ｒ↑［６］和Ｒ↑［１ ０］可以成为一体而形成低级亚烷基、－Ｏ－低级亚烷基或低级亚烷基－Ｏ－；　Ｌ：－Ｏ－低级亚烷基、低级亚烷基－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ↑［１１］）－低级亚烷基、低级亚烷基－Ｎ（Ｒ↑［１１］）－、－Ｏ－低级亚烷基－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ↑［１１］）－低级亚烷 基－Ｎ（Ｒ↑［１１］）－、－Ｏ－低级亚烷基－Ｎ（Ｒ↑［１１］）－或－Ｎ（Ｒ↑［１１］）－低级亚烷基－Ｏ－；　Ｒ↑［１１］：－Ｈ、低级烷基或－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［０］。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：根来贤二，大贯圭，黑崎寿夫，岩崎史良，米德康博，土屋和之，朝井范夫，吉田茂，曾我孝利，铃木大辅，
申请(专利权)人：安斯泰来制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP