一种制备匹伐他汀钙原料药的方法技术

本发明专利技术涉及一种制备高光学纯度匹伐他汀钙原料药的方法，主要解决现有制备匹伐他汀钙原料药分离纯化难度大，收率较低的技术问题。该方法包括以下步骤：将２－环丙基－４－（４－氟苯基）－３－喹啉甲醛Ⅱ和（３Ｒ）－３－烷基硅氧基－５－羰基－６－三苯基磷庚烯酸酯Ⅲ在溶剂中反应得到的（Ｅ）－７－［２－环丙基－４－（４－氟苯基）－３－喹啉］－５－羰基－（３Ｒ）－３－烷基硅氧基－６－庚烯酸酯Ⅳ，Ⅳ用脱保护剂脱去保护得到（Ｅ）－７－［２－环丙基－４－（４－氟苯基）－３－喹啉］－５－羰基－（３Ｒ）－羟基－６－庚烯酸酯Ⅴ，将其在一种醇和一种醚类化合物的混合溶剂中用ＮａＢＨ↓［４］或ＫＢＨ↓［４］并在配体的作用下选择性还原，反应温度为－１００℃至０℃，得到（Ｅ）－７－［２－环丙基－４－（４－氟苯基）－３－喹啉］－（３Ｒ，５Ｓ）－二羟基－６－庚烯酸酯Ⅵ，将其用碱水解成钙盐，就得到匹伐他汀钙。主要用于制备降血脂药物ＨＭＧ－ＧｏＡ还原酶抑制剂。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种降胆固醇药物的制备方法，是降胆固醇药物(HMG-CoA还原酶抑制剂)匹伐他汀钙原料药(I)的新的制备方法 技术背景匹伐他汀钙(I)，是特开平1-279866号公报，EP304063，美国专利5011930中公开的作为降血脂药物(HMG-CoA还原酶抑制剂)，匹伐他汀钙是日本日产化学工业株式会社研制开发，并由日产化学工业株式会社、兴和株式会社和三共株式会社共同申请，2003年7月在日本获准上市用于高胆固醇血症的治疗，商品名为LIVALO，制剂规格为1mg和2mg的薄膜包衣片。自1987年第一个他汀类药物洛伐他汀上市以来，3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂已经获得了临床和市场的巨大成功。大量临床试验及研究已经表明，他汀类药物治疗具有预防和减少原发性和继发性冠心病风险及其死亡率的功效，而冠心病则是当今世界人口最主要的死因之一。对各种大量研究数据的分析结果还揭示，他汀类药物的上述作用与它们降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平的幅度有关并呈线性正相关关系。因此，最大程度地减少血清胆固醇水平将能获得更大的临床益处。但部分高脂血症患者接受现有他汀类药物治疗后仍有相当比例患者的脂质水平不能达到控制目标，这也客观要求临床具有降脂效力更强的他汀类新药。匹伐他汀钙对HMG-CoA还原酶的抑制活性强于已上市的他汀类药物，其临床有效剂量为1-2mg/d，明显低于其他已上市的他汀类药物。而且匹伐他汀钙在体内不经CYP3A4代谢，引发不良的药物相互作用的可能性较小。匹伐他汀钙将为高脂血症的临床治疗提供一种新的选择，研制生产本品将具有重大的社会和经济意义。在特开平1-279866号公报，EP304063，美国专利5011930中报道用2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醛转化为αβ-不饱和羧酸酯，还原后氧化成醛，在与乙酰乙酸乙酯缩合后得到消旋体的匹伐他汀钙。制备有关该化合物的文献如下所述Bio&Med Chem.2001，9，2727-2743报道的合成路线(Scheme-1)中原料2-胺基-4’-氟-二苯酮与3-环丙基-3-氧-丙酸乙酯环合后，经DIBAL还原和PCC氧化得到2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醛。侧链合成是经甲酰基与乙氧乙烯缩合，水解得延长碳链的醛，与乙酰乙酸乙酯缩合后得到消旋体。经立体选择性还原得到外消旋的终产物。同时该文献报道的另一条合成路线中，同法得到2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醛。侧链合成是经甲酰基与氰甲基磷酸二乙酯缩合，还原得到延长碳链的醛，与乙酰乙酸乙酯缩合后得到消旋体，经立体选择性还原得到外消旋的终产物。文献Tetrahedron Letter.1993，34，8267-8270报道的合成路线先合成侧链，原料三甲基硅基丙炔醛与乙酰乙酸乙酯的双负离子缩合，还原得消旋体。经拆分的方法得到光学纯的侧链，再与母环连接。存在从消旋体拆分，共有四个光学异构体，拆分难度大，收率较低的问题。文献Bull.Chem.Soc.Jpn.1995，68，2649-2656报道的合成路线(Scheme-4)中侧链合成是从带有一个手性碳的原料(R)-2-(叔丁基二甲基硅基乙炔)环氧乙烷起步，用氰化钾开环后得到3(S)-羟基-5-(叔丁基二甲基硅基)-4-丙炔腈，再与溴乙酸叔丁酯缩合。经手性还原的方法得到光学纯的侧链，再与母环连接。反应步骤中需要用到剧毒品氰化钾；侧链与母环的连接反应所用试剂相对复杂。文献Bull.Chem.Soc.Jpn.1995，68(1)，364-372道的合成路线(Scheme-5)中，侧链的合成是用TBS保护的(S，S)-酒石酸二异丙酯与乙酰乙酸叔丁酯的二钠盐缩合，经两步选择性还原的方法得到有光学活性的中间体。存在有四个光学异构体，纯化难度大，收率较低的问题。文献Tetrahydron Asymemetry.1993，4，201-204报道的合成路线(Scheme-6)中侧链的合成是从带有一个手性中心的氯甲基环氧丙烷起步，与母环连接后再引入另一手性中心。碳链的增长和手性中心的引入都用到贵重金属试剂，为控制几何构型还在母环上引入了苯硫基团。存在反应步骤多，操作繁琐，试剂昂贵的问题。文献Bull.Chem.Soc.Jpn.1995，68(1)，350-363报道的合成路线中侧链的合成是原料4(S)，7，7-三甲基-3-外-(1-萘)双环庚烷-2外-醇与乙酰乙酸甲酯进行酯交换得到的产物再与母环增长两个碳的酰基缩合，产物经两步还原得到两个手性中心。存在起步原料不易制备，两步还原产生四个手性异构体，不易纯化的问题。文献JP93310700报道的合成路线)中，侧链的合成是用二乙基甲氧基硼烷和硼氢化钠还原7-苯基-3，5-二氧-6(E)-庚烯酸甲酯，产物与2，2-二甲氧基丙烷反应保护双羟基，然后用臭氧分解得到醛的形式，再与2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基甲基磷酸二乙酯缩合后，脱保护得到目标产物。反应路线简捷，但一步选择性还原双羰基得到一对对映异构体，存在分离纯化难度大，收率较低的问题。
技术实现思路
本专利技术的目的是在于提供一种制备高光学纯度匹伐他汀钙原料药(I)的方法。解决现有制备匹伐他汀钙原料药分离纯化难度大，收率较低的技术问题。技术方案为第一步反应2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醛即化合物(II)和(3R)-3-烷基硅氧基-5-羰基-6-三苯基磷庚烯酸酯(III)的一种化合物在溶剂中和一定的温度范围内，通过Wittg反应得到(E)-7--5-羰基-(3R)-3-烷基硅氧基-6-庚烯酸烷基酯如式(IV)所述化合物。反应所使用的溶剂为乙腈、丙腈等腈类溶剂，四氢呋喃、二氧六环、乙醚、丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚醚类溶剂，乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯类溶剂，苯、甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷和石油醚等烃类溶剂。优选乙腈、丙腈或四氢呋喃中的一种。在该步反应中，化合物(III)的用量为化合物(II)的0.5-5倍，优选1.0-1.5倍。该反应温度可以从10～100℃，优选70～85℃。 第二步反应化合物(IV)用脱保护剂在醚或乙腈等溶剂中脱去保护基得到(E)-7--5-羰基-(3R)-羟基-6-庚烯酸酯即化合物(V)。其中脱保护剂为氢氟酸或四丁基氟化胺，优选氢氟酸。第三步反应化合物(V)在特定的溶剂中用NaBH4或KBH4并在特定配体的作用下选择性还原，得到高纯度的(E)-7--(3R，5S)-二羟基-6-庚烯酸酯即化合物(VI)。其中所指的特定的溶剂是一种醇和一种醚类化合物按照5％至99％的比例的混合溶剂。所用的醇如甲醇，乙醇，丙醇，而所用的醚类化合物包括但不限于乙醚，四氢呋喃，丙醚，二氧六环等。该反应所指的配体为路易斯酸，如ZnCl2、ZnSO4、Ti(OR)4，或含硼化合物，如BEt3、BMe3、BEt2Ome、B(OMe)3、B(OEt)3等。所用的还原剂为NaBH4或KBH4或它们的混合物。该反应所用温度可以为-100℃至0℃，优选-80℃至-50℃。第四步反应将(VI)用碱水解并成钙盐，就得到高光学纯度的匹伐他汀钙(I)。 在上述所有反应的化学结构式中R1为C1～C8的烷基或苄基，包括但不限于甲基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备匹伐他汀钙原料药的方法，其特征是该方法包括以下步骤：将２－环丙基－４－（４－氟苯基）－３－喹啉甲醛Ⅱ和（３Ｒ）－３－烷基硅氧基－５－羰基－６－三苯基磷庚烯酸酯Ⅲ在溶剂中反应得到的（Ｅ）－７－［２－环丙基－４－（４－氟苯基）－３－喹啉］－５－羰基－（３Ｒ）－３－烷基硅氧基－６－庚烯酸酯Ⅳ，Ⅳ用脱保护剂脱去保护得到（Ｅ）－７－［２－环丙基－４－（４－氟苯基）－３－喹啉］－５－羰基－（３Ｒ）－羟基－６－庚烯酸酯Ⅴ，将其在一种醇和一种醚类化合物的混合溶剂中用ＮａＢＨ↓［４］或ＫＢＨ↓［４］并在配体的作用下选择性还原，反应温度为－１００℃至０℃，得到（Ｅ）－７－［２－环丙基－４－（４－氟苯基）－３－喹啉］－（３Ｒ，５Ｓ）－二羟基－６－庚烯酸酯Ⅵ，将其用碱水解成钙盐，就得到匹伐他汀钙；制备方法的化学反应简式 如下：＊＊＊化学反应式中Ｒ↓［２］Ｏ为烷基硅氧基，Ｒ↓［１］为烷基或苄基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：吴颢，胡国平，杜晓行，李革，
申请(专利权)人：上海药明康德新药开发有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]