喹啉取代的碳酸酯和氨基甲酸酯衍生物制造技术

本发明专利技术涉及喹啉取代的碳酸酯和氨基甲酸酯化合物，所述化合物是合成６－Ｏ－取代的大环内酯类抗生素中的重要中间体。其制备是使用金属催化的偶合反应以得到式（Ⅰ）或（Ⅱ）的碳酸酯或氨基甲酸酯，或可还原得到它们的物质。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及喹啉取代的碳酸酯和氨基甲酸酯衍生物及其制备方法，其提供了在6-O-取代的大环内酯类抗生素合成中的重要中间体。一方面，本专利技术涉及制备喹啉基取代的碳酸酯或氨基甲酸酯化合物的方法和经烯醇衍生物制备该类化合物的方法。在另一方面，本专利技术涉及经喹啉甲醛或它们的衍生物制备碳酸酯或氨基甲酸酯化合物。
技术介绍
6-O-甲基红霉素A(甲红霉素)是在US4331803中公开的强力大环内酯类抗生素。制备甲红霉素的方法通常被认为是由红霉素A作为起始物料开始的四步方法步骤1任选地将9-氧代基团转化为肟；步骤2保护2’和4”羟基；步骤3甲基化6-羟基；和步骤4在2’、4”和9-位上脱保护。自从发现甲红霉素，现已发现了新大环内酯类抗生素化合物，并在1997年7月3日申请的共同拥有的US5866549中公开。该化合物通常通过已知方法制备，然而，在6-位上用甲基之外的取代基的取代过程不易完成，伴随着副反应、副产物和低产率。最近的发展提供了用于烷基化6-羟基基团的更有效和更清洁的合成方法。新方法能够在红霉素衍生物的6位上带有除甲基之外的取代基。1999年6月24日申请的共同拥有的US申请系列号60/149968公开了包含使用碳酸酯或氨基甲酸酯衍生物的钯催化方法的制备6-O-取代的红霉素衍生物的方法和制备6-O-取代的红霉素乙酮醇化物(ketolide)的方法。碳酸酯和氨基甲酸酯衍生物的制备包括使用各种喹啉取代的中间体。在Chem.Pharm.Bull.，1979，27(1)，270-273中，描述了3-(3-喹啉基)-2-丙炔-1-醇的合成，然而，没有喹啉取代的碳酸酯或氨基甲酸酯衍生物或制备它们的方法的已知报导。专利技术概述各种方法描述了制备喹啉取代的中间体的方法，由该中间体得到碳酸酯，优选叔丁基碳酸酯或氨基甲酸酯化合物。本文描述和要求保护的方法采用醇、酯、缩醛、醛和羧酸为合适的中间体化合物。中间体化合物提供了得到喹啉取代的链烯醇的合适物质或中间体直接氢化得到本专利技术的碳酸酯或氨基甲酸酯衍生物。在一方面，本专利技术涉及制备下式化合物的方法R1-CH＝CHCH2OC(O)-X-R2(I)其中R1分别选自氢和任选被一个或多个如下基团取代的喹啉基(i)烷基，(ii)烷氧基，(iii)芳基，(iv)硝基，和(v)卤素；R2是C1-C10烷基；X是-O-或-NR3；和R3是氢、C1-C6烷基或芳基，或R2和R3一起形成芳香环或非芳香环，该方法包括以下步骤(a)制备选自如下的中间体(i)R1-C≡CCH2OR4，其中R4是氢或羟基保护基团；(ii)R1-CH＝CHC(O)OR5，其中R5是C1-C6低级烷基；(iii)R1-CH＝CHCH(OR6)(OR7)，其中R6和R7分别是C1-C6低级烷基；(iv)R1-CH＝CHC(O)OH；(v)R1-CH＝CHCHO；(vi)R1-C≡C-CH2-OC(O)-X-R2；和(b)还原或脱保护步骤(a)中得到的中间体；和(c)任选使步骤(b)得到的化合物和酰基化试剂偶合。中间体(i)至(v)被还原以得到链烯醇衍生物。链烯醇与酰基化试剂，例如酰卤、酸酐、氨基甲酰卤和芳香和非芳香杂环的酸衍生物进行偶合反应以得到式(I)化合物。中间体(vi)可直接氢化以得到化合物(I)。因此，经链烯醇制备式(I)化合物的一种方法通常包括(a)制备式R1-CH＝CHCH2OR4化合物，其中R1和R4是如上定义的；(b)任选脱保护步骤(a)中得到的化合物；和(c)使式R1-CH＝CHCH2OH化合物与酰基化试剂反应。制备式(I)化合物的另一种方法包括(a)制备式R1-C≡C-CH2-OC(O)-X-R2化合物，其中R1和R2是如上定义的；和(b)氢化步骤(a)中得到的化合物。另一方面，本专利技术涉及制备下式化合物的方法 其中R1、R2和X是如上定义的，和R8选自(i)-CH＝CH-R11，其中R11是氢或烷基；和(ii)-C≡CR11。该方法包括步骤(a)使下式的化合物 或 其中X1是卤化物，与式R8-M或R8-M-X1的有机金属化合物，其中R8和X1是如上定义的和M是金属，和酰基化试剂反应；(b)任选氢化步骤(a)中得到的其中R8是炔基或取代的炔基的化合物，得到其中R8是链烯基或取代的链烯基的相应化合物。本专利技术的另一方面涉及制备如上定义的式(I)或式(II)化合物。另一方面，本专利技术涉及选自如下的化合物(a)R1-CH＝CHC(O)OR5；(b)R1-CH＝CHCH(OR6)(OR7)；(c)R1-CH＝CHC(O)OH；(d)R1-CH＝CHCHO；(e)R1-C≡C-CH2-OC(O)-X-R2；和(f)R1-CH＝CHCH2OH；其中R1、R2、R5、R6和R7是如上定义的。本专利技术的方法提供在红霉素衍生物，例如大环内酯类抗生素和红霉素酮醇化物乙醇化合物的合成中用作中间体的碳酸酯或氨基甲酸酯化合物。式(I)或式(II)化合物适用于制备带有6-O-喹啉基取代的丙烯取代基的6-O-取代的红霉素衍生物。专利技术详述许多术语用于本文以指定本专利技术的特定要素，如果使用，意指如下含义用于本文的术语“低级烷基”或“烷基”是指直链或支链饱和烃基团。其中x和y分别表示1-20整数的“CX-CY烷基”和“CX-CY”是指含有由x和y指明的碳原子数目的烷基，例如术语“C1-C6烷基”是指含有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基团。举例性的低级烷基或烷基包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。用于本文的术语“链烯基”是指含有2-6个碳原子和具有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基团，链烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、2-或3-丁烯基、2-、3-或4-戊烯基、2-、3-、4-或5-己烯基等和它们的异构形式。用于本文的术语“炔基”是指含有2-6个碳原子和具有至少一个碳-碳叁键的直链或支链烃基团，炔基的实例包括乙炔基、炔丙基、次丙基等和它们的异构形式。术语“极性非质子溶剂”是指缺乏容易除去的质子的极性有机溶剂，包括，但不限于，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷酰三铵、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、乙腈、乙酸乙酯等或它们的混合物。术语“酰基化试剂”是指在亲核位置上能够取代酰基或氨基甲酰基基团的取代基，包括，但不限于，酰卤、酸酐、氨基甲酰卤、芳香和非芳香杂环的酸衍生物等。举例性的酰基化试剂包括，但不限于，二叔丁基焦碳酸酯(dicarbonate)、二异丙基焦碳酸酯、叔丁基氯甲酸酯(非商业上可获得的)、2-(叔丁氧基羰基-氧基亚氨基)-2-苯基乙腈、N-叔丁氧基羰基氧基琥珀酰亚胺、1-(叔丁氧基羰基)-咪唑、二环己基氨基甲酰基氯、二苯基氨基甲酰基氯、二异丙基氨基甲酰基氨、吗啉酰氯、羰基二咪唑等。1999年6月24日申请的共同拥有的US申请系列号60/140968描述了制备6-O-取代的大环内酯类衍生物的方法，它涉及取代或未取代的烯丙基碳酸酯或氨基甲酸酯衍生物与大环内酯类核，尤其是乙酮醇化物核的偶合。该方法举例说明了在母体化合物核上引入取代或未取代的烯丙基碳酸酯和氨基甲酸酯取代基的许多合成方法中的一种。本文描述了许多制备中间体和由其得到的相应碳酸酯或氨基甲酸酯化合物的本文档来自技高网...

【技术保护点】
选自如下的化合物：（ａ）Ｒ↑［１］－ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ↓［２］－烷基，其中Ｒ↑［１］为喹啉基；（ｂ）Ｒ↑［１］－ＣＨ＝ＣＨＣＨ（Ｏ－Ｃ↓［１］－烷基）↓［２］；（ｃ）Ｒ↑［１］－Ｃ≡ＣＣＨ↓［２］ＯＣ（Ｏ）－Ｏ －Ｒ↑［２］；其中Ｒ↑［２］是Ｃ↓［４］烷基；和（ｄ）Ｒ↑［１］－Ｃ＝ＣＨＣＨ↓［２］ＯＨ。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：MS阿伦，RH普雷姆钱德兰，SJ常，S康顿，JA德马泰，SA金，L科拉茨科夫斯基，S曼纳，PJ尼科尔斯，HH帕特尔，SR帕特尔，DJ普拉塔，EJ斯托纳，JHJ蒂恩，SJ维滕博格，
申请(专利权)人：艾博特公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]