制备3,5-二羟基-6-庚烯酸酯的方法技术

制备化学式（１）所示（３Ｒ，５Ｓ）－７－［２－环丙基－４－（４－氟苯基）喹啉－３－基］－３，５－二羟基－６－庚烯酸烷基酯（其中Ｒ是Ｃ↓［１－４］烷基）的方法，该化合物可用作胆固醇还原剂（ＨＭＧ－ＣｏＡ还原酶抑制剂）的中间体等。用硅胶作填充材料，可对含有化学式（１）所示化合物的溶液进行液相色谱处理，由此分离包含在其中的差向异构体。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,5－二羟基－6－庚烯酸酯的方法
本专利技术涉及化学式(1)所示(3R，5S)-7--3，5-二羟基-6-庚烯酸烷基酯(其中R是C1-4烷基)的制备方法，该化合物可用作药物中间体，并且可用来制备胆固醇还原剂(HMG-CoA还原酶抑制剂)等(JP-A-1-279866、EP304063A或美国专利5011930)。 专利技术背景在制备化学式(1)所示烷基(3R，5S)-7--3，5-二羟基-6-庚烯酸酯(其中R是C1-4烷基)的方法中，下面的外消旋光学拆分法(a)-(c)和不对称合成法(d)-(f)是已知的。(a)借助高效液相色谱(HPLC)柱(如Daicel Chemical Industries，Ltd.生产的CHIRALCEL OF)进行外消旋光学拆分，分离光学异构体的制备方法(例如，国际专利公开95/23125，美国专利5939552)。(b)利用酶进行的外消旋光学拆分法(例如JP-A-2001-352996)。(c)该方法是水解外消旋体，用拆分剂如光学活性α-甲基苯甲胺进行光学拆分，然后酯化(例如JP-A-5-148237，美国专利5284953)。(d)用化学式(4)所示手性合成纤维进行制备的方法(例如JP-A-8-127585)。 (e)选择还原化学式(5)所示烷基-7--5-羟基-3-羰基-6-庚烯酸酯(其中R的定义同上)的方法，所用化合物可通过不对称醛醇缩合反应获得(例如JP-A-8-92217)。化学式(5)所示化合物可通过不对称合成获得(例如国际专利公开03/042180)。 (f)用生化技术选择还原化学式(5)所示光学活性化合物或化学式(6)所示烷基-7--3，5-二羰基-6-庚烯酸酯(其中R的定义同上)(例如国际专利公开02/063028)。 对用上述方法(a)或(b)制备的化学式(1)所示外消旋体化合物进行重结晶，很容易除去其差向异构体(化学式(2)和(3)所示化合物的1∶1混合物)，由此可以得到高纯度的化学式(1)所示化合物，而无需在光学拆分后分离差向异构体。但是，这种拆分外消旋体的技术存在一个很大的问题，它的对映体(烷基(3S，5R)-7--3，5-二羟基-6-庚烯酸酯)浪费了。利用方法(c)，两种类型的差向异构体可以与对映体一起在拆分非对映异构体的步骤中同时除去，因而不需要对外消旋体进行纯化。但是，此方法基本上也是拆分外消旋体的方法，所以存在与方法(a)和(b)相同的缺陷。 上述方法(c)-(f)是利用化学式(5)或(7)所示光学活性化合物的制备方法，但无论是化学反应方法还是生化还原方法，都不完全是选择反应，因而不可避免地含有少量差向异构体。为保证用作药物中间体所要求的质量，有必要除去这种差向异构体，但与外消旋体不同，化学式(1)所示光学活性物质是极难用重结晶法纯化的化合物。通过将其加入对甲苯磺酸酯等进行纯化的方法也尝试过，但都没有达到目的，原因是内酯化反应倾向于在纯化操作中进行。但是，非对称合成法和手性合成纤维法均能得到高光学纯度的化学式(5)或(7)所示光学活性化合物，其中对映体没有浪费。因此，如果能够建立起工业生产方法，经济效应将是关键。所以希望建立纯化化学式(1)所示化合物的有效方法。 专利技术概述本专利技术人研究了化学式(1)所示光学活性物质与它的差向异构体的分离，结果发现有可能利用色谱处理法分离它们，此方法用硅胶作为填充材料，所述硅胶宜具有某些特定的物理性质，而且宜用己烷/异丙醇的混合物作为洗提剂。此外，本专利技术人已经发现，在上述方法中用模拟移动床系统进行光谱处理，有可能大幅度减少溶剂的用量，溶剂过多曾经是传统色谱处理中的一个问题；也有可能重复使用从色谱处理中回收的洗提剂，所以该方法在工业应用中具有优势。本专利技术基于这一发现，并提供了以下方法1.制备化学式(1)所示化合物的方法 它包括用硅胶作填充材料，对含有化学式(1)所示(3R，5S)-7--3，5-二羟基-6-庚烯酸烷基酯(其中R是C1-4烷基)的溶液进行液相色谱处理，分离其中包含的差向异构体。2.按第1项所述方法，其特征在于在色谱处理方法中，用包含己烷/异丙醇的混合溶剂作洗提剂。3.按第2项所述方法，其特征在于所述混合溶剂中己烷/异丙醇的体积比为99/1-50/50。4.按第1-3项中任何一项所述方法，其特征在于作为填充材料的硅胶的平均粒径为0.1μm-10mm，平均孔径为1nm-100μm。5.按第1-4项中任何一项所述方法，其特征在于色谱处理采用模拟移动床设备。6.按第5项所述方法，其特征在于将洗提剂中的任意一个组分加到萃取物和色谱处理过程中回收的残留物的馏出物中，以便将馏出物的组成比调整到洗提剂在使用前的组成比，重复使用经过这样调整的馏出物。7.按第1-6项中任何一项所述方法，其特征在于化学式(1)所示化合物中的R是乙基。附图的简要说明附图说明图1是真实移动床(TMB)的示意图。I-IV区定义如下I区位于洗提剂流动通道与萃取物流动通道之间II区位于萃取物流动通道与进料流动通道之间III区位于进料流动通道与残留物流动通道之间IV区位于残留物流动通道与洗提剂流动通道之间图2是模拟移动床(SMB)的概念图。图3是实施本专利技术方法的装置的一种实施方式所采用的4区模拟移动床(SMB)的示意图。本专利技术的最佳实施方式在本专利技术中，要进行分离和纯化的目标物是化学式(1)所示(3R，5S)-7--3，5-二羟基-6-庚烯酸烷基酯(其中R是C1-4烷基)，它含有化学式(2)所示(3S，5S)-7--3，5-二羟基-6-庚烯酸烷基酯(其中R的定义同上)和化学式(3)所示(3R，5R)-7--3，5-二羟基-6-庚烯酸烷基酯(其中R的定义同上)中的一种或两种。举例来说，烷基R可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。其中，烷基宜含有1个或2个碳原子，尤其宜为乙基。化学式(1)、(2)和(3)所示化合物的含量比不受特别限制。但是，化学式(1)所示化合物的比例越高，分离效率越高，因而能得到高纯度化合物。化学式(2)和(3)所示化合物互为对映异构体，它们的色谱性质相同，这两种化合物的比例可以是1∶1或其他比例。此外，对化学式(1)所示化合物的光学纯度没有特别限制，但从生产本专利技术目标之一的药物中间体的角度来看，光学纯度宜至少为95％e.e.。在本专利技术的色谱处理中，可以用普通的单柱批处理系统(见实施例2)和可进行连续分离的模拟移动床方法(见实施例3至6)中的任何一个完成目的。但是，在实施本专利技术过程时，更宜采用模拟移动床方法。举例来说，模拟移动床方法在工业上用于从二甲苯混合物中分离纯对二甲苯(JP-B-42-15681等)，下面简要介绍以下其思路。通过分析图1所示真实移动床方法(TMB)，就很容易理解模拟移动床(SMB)方法的思路。真实移动床方法(TMB)用于逆流吸附分离处理，真实移动床由4个区构成，其中固体和液体逆向流动。有两个进料通道，要分离的溶液(进料)和洗提剂由此连续进入。纯产物连续从(萃取物和残留物的)两个出口通道回收。从IV区出来的液体回到(循环到)I区，从I区出来的固体回到(循环到)IV区。例如，对于双组分混合物(A+B)，其中组分A保留时间较短，设定操作条件(各区的流速)时，使组分A向本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备化学式（１）所示化合物的方法：＊＊＊（１）它包括：用硅胶作填充材料，对含有化学式（１）所示（３Ｒ，５Ｓ）－７－［２－环丙基－４－（４－氟苯基）喹啉－３－基］－３，５－二羟基－６－庚烯酸烷基酯（其中Ｒ是Ｃ↓［１－４］烷 基）的溶液进行液相色谱处理，分离其中包含的差向异构体。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：吉村雄治，安川真巳，森清修二，松本浩郎，高田泰孝，安达伦明，
申请(专利权)人：日产化学工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]