新的化合物制造技术

式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于治疗。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及噻唑并嘧啶酮化合物、制备方法以及用于制备的中间体、包含它们的药物组合物及其在治疗中的用途。在各类疾病和病症，包括哮喘和应变性疾病以及自身免疫病理如类风湿性关节炎以及动脉粥样硬化症的免疫和炎症反应中，趋化因子起着重要的作用。这些小分泌性分子是一个日益增长的8-14kDa蛋白质超家族的成员，其特征为保守的四个半胱氨酸基序。目前，趋化因子超家族包括3组，各自显示出特性结构基序，Cys-X-Cys(C-X-C)、Cys-Cys(C-C)以及Cys-X3-Cys(C-X3-C)家族。C-X-C和C-C家族序列类似，根据在NH-附近的半胱氨酸残基对之间插入的单个氨基酸来区分这两个家族。C-X3-C家族与其它两个家族的不同之处在于在NH-附近的半胱氨酸残基对之间插入有3个氨基酸。C-X-C趋化因子包括嗜中性白细胞如白细胞介素-8(IL-8)和嗜中性白细胞活化肽2(NAP-2)的几种有效化学引诱物和活化剂。C-C趋化因子包括单核细胞和淋巴细胞(但不包括嗜中性白细胞)的有效化学引诱物。实例包括人单核细胞趋化蛋白1-3(MCP-1、MCP-2和MCP-3)、RANTES(活化调节、正常T细胞表达和分泌)、嗜酸细胞活化趋化因子和巨嗜细胞炎性蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)。C-X3-C趋化因子(也为fractalkine)为中枢神经系统(CNS)中小胶质细胞以及单核细胞、T细胞、NK细胞以及肥大细胞的强效化学引诱物和活化剂。研究表明趋化因子的作用由G-蛋白偶联受体的亚族介导，其中这些受体为CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10以及CCR11(对C-C家族)；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(对C-X-C家族)以及对C-X3-C家族的CX3CR1。由于调节这些受体的药物可用于治疗如前提到的那些病症和疾病，所有这些受体代表药物研制的好的靶标。WO 01/25242公开一系列用作CXCR2拮抗剂的噻唑并嘧啶酮化合物。已经吃惊地发现在WO-01/25242范围内但在其中没有具体公开的一种化合物，当与WO-01/25242里结构非常相似的化合物如实施例4和7比较时，具有改进的药理学性质。因此本专利技术提供一种式(I)的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂合物。 式(I)化合物可以以互变异构体的形式存在。因此其互变异构体及混合物也构成了本专利技术的一个方面。根据本专利技术，还提供制备化合物(I)的方法，包括将式(II)化合物 其中R是C1-6烷基，与酸反应，和任选此后形成药学上可接受的盐。优选R是乙基或甲基，更优选甲基。优选使用二噁烷和HCl进行反应。优选本专利技术的化合物根据本专利技术的实施例步骤制备。化合物(II)可以由相应的式(III)化合物 其中R2是卤素，在碱的存在下用化合物ROH处理而制备得到，优选式(III)化合物用甲醇钠处理。优选R2是氯。式(III)化合物可以使用以下方法制备 步骤a-f的合适试剂对于本领域技术人员来说是已知的。优选步骤a-f按照本专利技术实施例进行。式(II)化合物也被认为是新的并构成本专利技术的另一个方面。本领域普通的技术人员将意识到在本专利技术的方法中，起始试剂或中间体化合物中的某些官能团例如羟基或氨基需要用保护基进行保护。因此，式(I)化合物的制备在适当的阶段可能包括一或多个保护基的去除。官能基团的保护和脱保护在‘Protective Groups in Organic Chemistry’，edited by J.W.F.McOmie，Plenum Press(1973)以及‘Protective Groups in Organic Synthesis’，2nd edition，T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1991)中进行了全面的描述。上述式(I)化合物可转化成其可药用盐或溶剂合物，优选地碱加成盐例如钠、钾、钙、铝、锂、镁、锌、苄星青霉素G、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、甲葡胺、丁三醇胺或普鲁卡因，或酸加成盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。式(I)化合物具有作为药物的活性，特别是作为趋化因子受体(尤其CCR2)活性的调节剂，并可用于治疗(治疗性或预防性)人或非人类动物中的病症/疾病，这些病症/疾病由趋化因子过量或非调节性产生加重或引起。这些病症/疾病的实例包括(1)(呼吸道)阻塞性气道疾病包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)；哮喘，例如支气管、过敏性、内源性、外源性以及粉尘哮喘，特别是慢性或顽固性哮喘(例如迟发性哮喘以及气道过反应性)；支气管炎；急性、变应性、萎缩性鼻炎以及慢性鼻炎包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化脓性鼻炎、干燥性鼻炎以及药物性鼻炎；膜性鼻炎包括格鲁布性鼻炎、纤维蛋白性鼻炎以及假膜性鼻炎以及淋巴结核性鼻炎；季节性鼻炎包括神经性鼻炎(花粉症)以及血管运动性鼻炎；结节病、农夫肺以及相关疾病、纤维化肺以及特发性间质性肺炎；(2)(骨和关节)类风湿关节炎、血清阴性脊椎关节病(包括强直性脊柱炎、牛皮癣关节炎以及莱特(氏)病)、贝切特(氏)病、Sjogren综合征以及全身性硬化症；(3)(皮肤)牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎以及其它湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平红苔癣、天疱疮、大疱性天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、干皮病(angiodermas)、血管炎、红斑、皮肤性嗜曙红细胞增多、眼色素层炎、斑秃以及春季结膜炎；(4)(胃肠道)腹部疾病、直肠炎、嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增多症、炎性肠病、溃疡性结肠炎、不确定的结肠炎(indeterminate colitis)、微观的结肠炎(microscopic colitis)、炎症性肠病、过敏性肠综合征、非炎性腹泻、在远离消化道起作用的食物相关的变态反应，例如、偏头痛、鼻炎以及湿疹；(5)(中枢以及外周神经系统)神经变性疾病以及痴呆病症，例如阿耳茨海默(氏)病、肌萎缩性侧索硬化以及其它运动神经疾病、Creutzfeldt-Jacob病以及其它朊病毒疾病、HIV脑病(AIDS痴呆综合征)、亨延顿(氏)舞蹈病、额颞痴呆、卢伊体痴呆以及血管性痴呆；多神经病，例如吉兰-巴雷综合征、慢性炎性脱髓鞘性多神经根神经病、多病灶运动神经病、神经丛病；CNS脱髓鞘，例如多发性硬化症、急性播散性/出血性脑脊髓炎，以及亚急性硬化性全脑炎；神经肌肉疾病，例如重症肌无力以及兰伯特-伊顿综合征；脊髓疾病，例如热带痉挛性下肢轻瘫以及僵体综合征类肿瘤性综合征，例如小脑退化以及脑脊髓炎；CNS外伤；偏头痛；中风。(6)(其它组织以及全身性疾病)动脉粥样硬化、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、红斑狼疮、全身性红斑狼疮、全身性红斑狼疮(eryhematosus)、桥本甲状腺炎、I型糖尿病、肾病综合征、嗜曙红细胞增多筋膜炎、高IgE综合征、瘤型麻风以及特发性血小板减少性紫癫；术后粘连以及脓毒症。(7)中风，蛛网膜下出血，心脏，脑，外周肢及其他器官的再灌注损伤。(8)(同种异体以及异种移植物排斥)下列的急性和慢性疾本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂合物：＊＊＊（Ⅰ）。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：罗杰V邦纳特，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]