用噻唑烷二酮、胰岛素促分泌剂和双胍治疗糖尿病制造技术

治疗哺乳动物糖尿病和与糖尿病相关的疾病的方法，该方法包括给予需要此治疗的哺乳动物无毒有效和药学上可接受量的胰岛素增敏剂、胰岛素促分泌剂和双胍抗高血糖药；和应用于该方法的组合物。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种治疗方法，特别是涉及治疗糖尿病，尤其是非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)(或II型糖尿病)以及与糖尿病相关的疾病的方法。胰岛素促分泌剂是促进胰腺β细胞增加胰岛素分泌的化合物。磺脲类是熟知的胰岛素促分泌剂的例子。磺脲类作为抗高血糖药用于治疗II型糖尿病。磺脲类的实例包括优降糖、吡磺环己脲、格列齐特、glimepiride、甲磺氮鎓脲和甲苯磺丁脲。双胍(Biguanide)抗高血糖药常用于治疗II型糖尿病。1，1-二甲双胍(或二甲双胍)是双胍抗高血糖药的例子。欧洲专利申请公开号0306228涉及某些被公布为具有抗高血糖和抗高血脂活性的噻唑烷二酮衍生物。EP 0306228公开的一个特殊的噻唑烷二酮是5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(此后称“化合物(I)”)。WO94/05659公开了一些化合物(I)的盐包括马来酸盐。化合物(I)是一类被称为“胰岛素增敏剂”的抗高血糖药的例子。化合物(I)尤其是噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂。欧洲专利申请，公开号0008203、0139421、0032128、0428312、0489663、0155845、0257781、0208420、0177353、0319189、0332331、0332332、0528734、0508740；国际专利公布号92/18501、93/02079、93/22445和美国专利号5104888及5478852，也公开了一些噻唑烷二酮胰岛素增敏剂。被普遍认为具有胰岛素增敏剂活性的另一系列化合物的典型代表是在国际专利公布号WO93/21166和WO94/01420中公开的那些化合物。这些化合物在本说明书中称为“无环胰岛素增敏剂”。无环的胰岛素增敏剂的另一些实例是在美国专利号5232945和国际专利公布号WO92/03425和WO91/19702中公开的那些。胰岛素增敏剂的其它例子是在欧洲专利申请，公开号0533933，日本专利申请公开号05271204和美国专利号5264451中公开的那些。上述文献通过引用结合到本说明书中。现在令人惊奇地指出化合物(I)与胰岛素促分泌剂和双胍抗高血糖药联合使用对血糖控制取得特别有效的作用，因此这样联合用药对于治疗糖尿病，尤其是II型糖尿病以及与糖尿病相关的疾病特别有效。还指出进行这种治疗具有最小的副作用。相应地，本专利技术提供治疗哺乳动物如人的糖尿病，尤其是II型糖尿病以及与糖尿病相关的疾病的方法，该方法包括对有此需要的哺乳动物给予有效无毒和药学上可接受量的胰岛素增敏剂、胰岛素促分泌剂和双胍抗高血糖药。该方法包括共同给予或者按顺序给予胰岛素增敏剂、胰岛素促分泌剂和双胍抗高血糖药。共同给予包括给予一种含有胰岛素增敏剂、胰岛素促分泌剂和双胍抗高血糖药的制剂或基本上同时给予各药的独立制剂。另一方面，本专利技术提供胰岛素增敏剂，例如化合物(I)，胰岛素促分泌剂和双胍抗高血糖药在制备用于治疗糖尿病，尤其是II型糖尿病以及与糖尿病相关的疾病的组合物中的用途。适合的胰岛素增敏剂是噻唑烷二酮胰岛素增敏剂。适合噻唑烷二酮胰岛素增敏剂是化合物(I)。其他适合的噻唑烷二酮胰岛素增敏剂包括(+)-5-[[4-(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(或troglitazone)，5-[4-[(1-甲基环己基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(或ciglitazone)，5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(或pioglitazone)或5-[(2-苄基-2，3-二氢苯并吡喃)-5-基甲基]噻唑烷-2，4-二酮(或englitazone)。合适的胰岛素促分泌剂包括磺脲类。合适的磺脲类包括优降糖、吡磺环己脲、格列齐特、glimepiride、甲磺氮鎓脲和甲苯磺丁脲。其他磺脲类包括对醋磺环己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、甲磺冰片脲、格列喹酮、glisentide、异噁磺环己脲、唑磺脲、氯磺丙脲和甲磺环己脲。其他合适的胰岛素促分泌剂包括repaglinide。合适的双胍抗高血糖药包括二甲双胍、丁二胍或苯乙双胍，尤其是二甲双胍。在一个特殊的方面，本方法包括给予2至12mg化合物(I)，尤其当每日用药时。特别地，本方法包括每日给予2至4、4至8或8至12mg化合物(I)。特别地，本方法包括给予2至4mg化合物(I)，尤其当每日用药时。特别地，本方法包括给予4至8mg化合物(I)，尤其当每日用药时。特别地，本方法包括给予8至12mg化合物(I)，尤其当每日用药时。特别地，本方法包括给予2mg化合物(I)用药，尤其当每日用药时。特别地，本方法包括给予4mg化合物(I)用药，尤其当每日用药时。特别地，本方法包括给予8mg化合物(I)用药，尤其当每日用药时。应当理解胰岛素增敏剂，如化合物(I)，胰岛素促分泌剂和双胍抗高血糖药各以药学上可接受的形式用药，包括它们的药学上可接受的衍生物如药学上可接受的合适的盐、酯和溶剂化物。在某些情况下本说明书采用的与胰岛素促分泌剂和双胍抗高血糖药相关的名称可能涉及相关活性药物的特殊药剂形式应当理解本专利技术实际上均包括活性药物的所有药学上可接受的形式。胰岛素增敏剂(例如化合物(I))的合适的药学上可接受的盐的形式包括上文提及的专利和专利申请例如EP0306228和WO94/05659中描述的那些化合物(I)。优选的化合物(I)的药学上可接受的盐是马来酸盐。胰岛素增敏剂(例如化合物(I))的合适的药学上可接受的溶剂化物形式包括上文提及的专利和专利申请例如EP0306228和WO94/05659中描述的那些化合物(I)，尤其是水合物。胰岛素促分泌剂和双胍抗高血糖药的合适的药学上可接受的形式取决于采用的具体化合物，但包括所选具体化合物的已知的药学上可接受的形式。这些衍生物可查看或参阅标准参考书诸如英国和美国药典、Remington’s pharmaceutical Sciences(Mack PublishingCo.)、Martindale The Extra Pharmacopoeia(伦敦，The PharmaceuticalPress)(例如参见第31版341页和本文引用的页码)。胰岛素增敏剂，例如化合物(I)，或其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的溶剂化物，可采用已知方法制备，例如前文提及的专利和专利申请，如关于化合物(I)的EP0306228和WO94/05659中公开的那些。前文提及的专利和专利申请，如WP0306228和WO94/05659中公开的内容通过引用结合到本说明书中。化合物(I)可以数种互变异构体形式之一存在，术语化合物(I)包括所有这些互变异构体单体形式或其混合物。化合物(I)含有手性碳原子，并因此可能存在多达两种立体异构体形式，术语化合物(I)包括所有这些异构体形式无论是异构体单体还是异构体混合物，包括外消旋体。所选的胰岛素促分泌剂和双胍抗高血糖药按照已知方法制备，这些方法查见或参阅标准参考书诸如英国和美国药典、Remington’spharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.)、M本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗哺乳动物糖尿病和与糖尿病相关的疾病的方法，该方法包括给予需要此治疗的哺乳动物有效无毒和药学上可接受量的胰岛素增敏剂、胰岛素促分泌剂和双胍抗高血糖药。

【技术特征摘要】
GB 1997-7-18 9715295.31.一种治疗哺乳动物糖尿病和与糖尿病相关的疾病的方法，该方法包括给予需要此治疗的哺乳动物有效无毒和药学上可接受量的胰岛素增敏剂、胰岛素促分泌剂和双胍抗高血糖药。2.根据权利要求1的方法，其中胰岛素促分泌剂是优降糖、吡磺环己脲、格列齐特、glimepiride、甲磺氮鎓脲、tobutamide、醋磺环己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、甲磺冰片脲、格列喹酮、glisentide、异噁磺环己脲、唑磺脲、氟磺丙脲、甲磺环己脲或repaglinide。3.根据权利要求1的方法，其中双胍是二甲双胍、丁二胍或苯乙双胍。4.根据权利要求1-3任何一项的方法，其中胰岛素增敏剂是5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(化合物I)。5.根据权利要求1-4任何一项的方法，其包括给予1-12mg的化合物(I)。6.根据权利要求1-5任何一项的方法，其包括给予2-4、4-8或8-12mg的化合物(I)。7.根据权利要求1-6任何一项的方法，其包括给予2-4mg的化合物(I)。8.根据权利要求1-6任何一项的方法，其包括给予4-8mg的化合物(I)。9.根据权利要求1-6任何一项的方法，其包括给予8-12mg的化合物(I)。10.根据权利要求1-6任何一项的方法，其包括给予2mg的化合物(I)。11.根据权利要求1-6任何一项的方法，其包括给予4mg的化合物(I)。12.根据权利要求1-6任何一项的方法，其包括给予8mg的化合物(I)。13.根据权利要求1的方法，其中胰岛素增敏剂是(+)-5-[[4-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(或troglitazone)，5-[4-[(1-甲基环己基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(或ciglitazone)，5-[4-...

【专利技术属性】
技术研发人员：RE布金哈姆，SA史密斯，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]