本发明专利技术涉及一种复合物作药剂特别是抗炎剂的用途，其中所述的复合物是由阳离子型脂质体和具有分子量为７，０００－６０，０００道尔顿的多脱氧核糖核苷酸形成的，该多脱氧核糖核苷酸是通过解聚核酸得到的，在所述的复合物中多脱氧核糖核苷酸位于脂质体的外表面。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及由阳离子脂质体和多脱氧核糖核苷酸形成的复合物作为药剂的用途。更具体地说，本专利技术涉及上述具有显著的时间上的稳定性可作为具有抗炎活性药剂的复合物的用途。众所周知，脂质体能够用作全身给药的药物载体。它们是通过静脉内、皮下、肌肉内注射或者通过输注给药的。至于涉及脂质体和DNAs之间复合物的结构，人们已知寡脱氧核苷酸和质粒DNAs能够通过离子键与阳离子型的脂质体的外表面结合(C.F.Bennet等，Mol.Pharmacol.41，1023-1033，1992；Xiang Gao等，Biochem.Biophys.Res.Comm.179，280-285，1991)。但是，在该复合物和它们用作抗炎剂药物时没有给出任何有关时间上的稳定性的暗示。从专利申请WO 97/04787中人们也已知当寡核苷酸具有8至50个核苷酸的链长时，它们能够被包载在脂质体中。在这些文献中也没有给出有关这类复合物在时间上稳定性的任何信息。现已描述过含有脂质体和分子量为16000Da的多脱氧核糖核苷酸的复合物可以通过解聚核酸得到，其中可以把这些聚合物包含在脂质囊中(Gursoy等，Pharmazie 48，(1993)H.7，559-560)。WO 97/04787重复了上述相同的描述。人们也已知含有寡核苷酸和多脱氧核糖核苷酸的脂质体复合物具有显著增加后一物质的药理活性的特性(Bennet等，Gursoy等，见上；A.Colige，Biochemistry1993，32，7-11)。尽管如此，申请人进行的试验已经表明现有技术中的这些复合物不能用作药剂，因为当把它们悬浮于给药所需的含水介质中时，它们就会迅速丧失其活性。除此之外，在该复合物中脂质体的阳离子成分、如硬脂酰胺和季铵型表面活性剂是潜在的毒性剂并且能够引起毒副作用。因为含水相的物理外形的变化，即从有乳光(初乳)转化成最终的清澈，伴随着沉淀物的形成，复合物的降解也是明显的。众所周知，多脱氧核糖核苷酸类，特别是称作去纤苷酸的多脱氧核糖核苷酸可以作为具有纤维蛋白溶酶(profibrinolytic)活性(R.Pescador等，Thromb.Res.301-11，1983)、抗血栓形成的-血栓溶解的(thrombolytic)(R.Niada等，Pharmacol.Res.Commun.14(10)，949-957，1982)、抗高血压的(F.Trento等，XXVII Congr.Naz.Soc.It.Farmacol.Torino 25-29，1994年9月，Abstract Book第703页)、抗局部缺血、细胞保护性(G.Rossoni等，J.Cardiovasc.Pharmacol.27，680-685 1986)以及抗炎活性(R.Sealia，Meth.Find.Exp.Clin.Pharmcol.18(10)669-679，1996)的药剂。每日剂量范围从600到1200mg。所有这些物质的药理活性都主要指的是从它们血管内皮局部释放治疗有效量的内生前列腺环素的特性(参见R.Niada.等，上述，C.Thiemermann等，Am.J.Cardiol.56 987-982 1985)。现在申请人已经出人意料地和令人惊奇地发现从脂质体和多脱氧核糖核苷酸能够制备具有时间上持续的高活性并去除毒副作用的复合物。这将使得使用含有本专利技术的复合物的含水乳剂用来连续治疗一天或多天得以实现并且也使得长期持续给药诸如输注得以实现。所以本专利技术的目的是把由阳离子型脂质体和通过解聚核酸得到的具有7,000-60,000道尔顿、优选10,000-60,000道尔顿、最优选为15,000-60,000道尔顿分于量的多脱氧核糖核苷酸形成的复合物用作药剂，尤其是抗炎剂，其中多脱氧核糖核苷酸位于脂质体的外表面。该脂质体复合物的特征在于通过加入等份的氯化十六烷基吡啶鎓溶液，它们的溶液与该季铵离子形成的定量沉淀物是不同于在相同条件下通过处理由相同的多脱氧核糖核苷酸和阳离子型脂质体组成的脂质体复合物、其中的多脱氧核糖核苷酸位于脂质体内部所得到的。在本专利技术优选的实施方案中，多脱氧核糖核苷酸是去纤苷酸。所以按照本专利技术，在不影响治疗有效性的条件下，减少给患者给药的每日剂量也是可能的。脂质体是脂囊泡，它是在含水相中形成的，且一般由磷脂类组成。在水和一种不溶性有机溶剂存在下，所述的化合物能够形成一种球形壳，其壳壁是双层的，其中分子的极性部分(亲水性的)在脂质体的外侧而脂质部分(疏水性的)在双层内。在这种情况下，把该囊泡称之为单层状。也有多层状脂质体，它们由多种脂质层组成。用于本专利技术含脂质体的复合物中的分子量为15,000-60,000道尔顿的多脱氧核糖核苷酸可以通过提取并接着解聚高分子量的核酸获得。如USP 3,770,720中所述进行高分子量核酸的提取，本文将该文献引用为参考文献。如USP 4,985,552所述通过进行核酸的解聚能够获得分子量为15,000-30,000道尔顿的多脱氧核糖核苷酸，本文将USP 4,985,552引用为参考文献。申请人已经证实当如Methods in Enzymol.第3卷第708-712页中所定义的可逆性深色在20和40％之间(就未变性的样品可逆增色性的吸收值而言)时使用USP 4,985,552工艺的相同条件终止解聚也能够获得分子量在30,000-60,000的聚合物，或者当可逆增色性的值等于或大于3时，终止解聚能够获得分子量等于或大于7,000的多脱氧核糖核苷酸。可逆增色性是伴随解聚过程的一个参数。优选的与阳离子型脂质体形成复合物的多脱氧核糖核苷酸是大家已知的分子量为15,000-30,000的去纤苷酸类(D.C.I.)(Information Phannaceutiques O.M.S.n.4，第1卷/1987，第272页)。本专利技术脂质体的主要脂质成分是卵磷脂或磷脂酰乙醇胺，它们能够与R.R.C.New Volume“脂质体，一种实际途径”IRL出版社，1994中公开的其它脂质结合在脂质体中，本文将该文献引用为参考文献。优选相关的脂质是麦角甾醇和胆甾醇。该组合物中能够加入选自于公知的并且列在上述相同文献中的一种或多种抗氧化剂。优选的抗氧化剂是α-生育酚。向本专利技术的脂质体中加入阳离子型表面活性剂，该表面活性剂含有一个或多个单一或双取代的氨基或季铵基团。该季铵基团包括碳原子数在8至22之间的一条或多条脂族链。优选具有18个碳原子脂族链的季铵型表面活性剂。脂质体的脂质/脂质类总量和阳离子型表面活性剂之间的摩尔比在10∶0.05到10∶3之间的范围，优选为10∶1。当与卵磷脂(或磷脂酰乙醇胺)一起使用时，还有第二种不同的脂质，两种脂质和表面活性剂之间的内部摩尔比(卵磷脂(或磷脂酰乙醇胺)第二种脂质表面活性剂)在9∶1∶0.05到7∶3∶3之间的范围内，优选8∶2∶1。脂质体用来和活性组分(多脱氧核糖核苷酸)的重量比在10∶2到10∶0.1的范围内，优选10∶1。按照D.C.Litzinger，Biochim Biophys.Acta1281，139-149，1996或者在上述的R.R.C.New’s Volume中所述能够进行本专利技术所用的阳离子脂质体复合物的制备。具体来说本文档来自技高网...
【技术保护点】
由阳离子型脂质体和具有７，０００－６０，０００道尔顿分子量、优选１０，０００－６０，０００道尔顿分子量的多脱氧核糖核苷酸形成的复合物作一种药剂的用途，其中所述的多脱氧核糖核苷酸是通过把核酸解聚得到的，在复合物中多脱氧核糖核苷酸位于脂质体的外表面。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.由阳离子型脂质体和具有7,000-60,000道尔顿分子量、优选10,000-60,000道尔顿分子量的多脱氧核糖核苷酸形成的复合物作一种药剂的用途，其中所述的多脱氧核糖核苷酸是通过把核酸解聚得到的，在复合物中多脱氧核糖核苷酸位于脂质体的外表面。2.权利要求1的复合物用于制备具有抗炎活性药剂的用途。3.权利要求1的复合物用于制备具有抗血栓形成活性药剂的用途。4.权利要求1的复合物用于制备具有抗高血压活性药剂的用途。5.权利要求1的复合物用于制备需要持续释放内皮前列环素的病理学疗法的治疗的药剂的用途。6.按照权利要求1-5的复合物，其中多脱氧核糖核苷酸是去纤苷酸。7.按照权利要求6的复合物，其中多脱氧核糖核苷酸的分子量在15,000到30,000的范围中。8.按照权利要求1-7的组合物，其中加入一种或多种抗氧化剂，优选α-生育酚。9.按照权利要求1-8的复合物，其中存在含有一种或多种单一、双-取代的氨基或季铵基团的阳离子表面活性剂，所述的季铵基团含有一个或多个碳原子数为8到22的脂族链，优选所述的阳离子表面活性剂是具有18个碳原子脂族链的季铵表面活性剂。10.按照权利要求1-9的复合物，其中脂质体的脂质/脂质类和阳离子表面活性剂总量之间的摩尔比为10∶0.05到10∶3，优选为10∶1。11.按照权利要求10的复合物，其中与卵磷脂(或磷脂酰乙醇胺)一起存在的还有第二种不同的脂质，并且卵磷脂(或磷脂酰乙胺)第二种脂质表...
【专利技术属性】
技术研发人员：R波尔塔，L菲尔罗，F特伦托，C纳斯特鲁兹，E埃斯波斯托，E梅内加蒂，
申请(专利权)人：金帝姆公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]
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