4-(4-乙氧苄基)-3,6,9-三(羧化甲基)-3,6,9-三氮杂十一烷二酸钙配合物用途制造技术

本发明专利技术涉及４－（４－乙氧基苄基）－３，６，９－三（羧化甲基）－３，６，９－三氮杂十一烷二酸钙配合物及其盐用于制备ＮＭＲ和／或Ｘ线诊断用的介质的用途。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】4-(4-乙氧苄基)-3，6，9-三(羧化甲基)-3，6，9-三氮杂十一烷二酸钙配合物用途本专利技术涉及4-(4-乙氧基苄基)-3，6，9-三(羧化甲基)-3，6，9-三氮杂十一烷二酸的钙配合物及其盐用于制备NMR和／或X线诊断用的介质的用途。在药物中，各种配位化合物特别是用于治疗重金属中毒、缺铁疾病以及用于制备显影诊断用的药物。在EP 71564中，描述了用二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)钆(Ⅲ)配合物的麦格鲁明(megkumine)盐作为NMR层面X线照相术的造影剂。商品名为Magnevist(R)的含该复合物的制剂作为第一NMR造影剂得到了全球范围内的认可。这种造影剂经静脉注射后在细胞外分散，并且经肾小球分泌由肾脏排出。实际上未观察到通过完整的细胞膜。Magnevist_最适用于病理部位(例如炎症、肿瘤)的造影术。-->含DTPA或Ca-DTPA的化合物临床上还用于金属中毒。铁配合物通常用于缺铁性贫血，而放射性同位素配合物(例如99mTc-DT-PA)用于闪烁法。当用作NMR和X线诊断造影剂时，EP 405704建议，这些化合物在肾外排出，因而适合于肝、胆囊和胃肠道造影术。这些已知的配合物及其盐在其临床应用中会引起相容性和／或配合物体内稳定性的问题。迄今为止还不能有利地将重金属元素本身用作X线造影剂的成分，因为这些化合物的相容性是不令人满意的。对于到目前为止所建议的和用于核旋转层面X线照相术的顺磁物质来说，其在动物试验中的有效剂量和毒性剂量的差距比较小。因此，需要能降低由重金属所造成的影响的药物。本专利技术的目的是有效地制备这种化合物和药物，以及提供其制备方法。通过权利要求书中特征化的主题可以达到该目的。已经发现，4-(4-乙氧基苄基)-3，6，9-三(羧化甲基)-3，6，9-三氮杂十一烷二酸的钙配合物(Ca-EOB-DTPA)及其盐特别适用于制备可降低由重金属引起的影响的药物。尤其是，Ca-EOB-DTPA适合于除去肝脏中沉积的重金属。术语EOB-DTPA可以使用下列同义语，即各种对映体(4S或4R)形成或其任何混合物。Ca-EOB-DTPA能够出人意料地消除金属沉积，例如在重金属中毒后从体内、特别是从肝脏中排除。如实施例中所述，通过服-->用Ca-EOB-DTPA可以降低肝和肾中锌的含量。此外还发现，将Ca-EOB-DTPA加至用于NMR诊断的Gd-EOB-DTPA中可以降低肝脏和骨中钆的含量(参见实施例)。通过对动物模型的药物动力学检查表明Ca-EOB-DTPA…与Gd-EOB-DTPA类似-出人意料地主要通过肝脏消除了(参见实施例)。由于消极加入的同样3倍量的Ca-DTPA没有进入肝脏，因而是特别出人意料的。因此加入Ca-EOB-DTPA还从肝脏中定量消除了非配位结合的钆。因此，本专利技术涉及4-(4-乙氧基苄基)-3，6，9-三(羧化甲基)-3，6，9-三氮杂十一烷二酸的钙配合物以及这些配合物与生理相容的无机和／或有机阳离子的盐，这些阳离子是例如钠、钾、麦格鲁明、乙醇胺、二乙醇胺、吗啉、葡糖胺、二甲基葡糖胺、赖氨酸、精氨酸和／或鸟氨酸。本专利技术还涉及用Ca-EOB-DTPA及其盐制备药物制剂、特别是抗重金属中毒的解毒药的用途。制备本专利技术化合物从4-(4-乙氧基苄基)-3，6，9-三(羧化甲基)-3，6，9-三氮杂十一烷二酸-五叔丁基酯[如EP405704A2(实施例8)所述]开始制备本专利技术化合物。首先将该五酯与三氟乙酸反应制备游离的配位剂。按照EP-->71564、EP 130934和DE-OS 3401052专利说明书中公开的方法从该配位剂制备本专利技术的配合物。通过与氢氧化钙溶液反应将此配位剂转化为钙配合物(Ca-EOB-DTPA)。然后，如果需要，用无机和／或有机碱或氨基酸将所存在的酸基上的氢原子取代。在这种情况下，用无机碱(例如氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)如钠、钾或锂盐和／或有机碱如伯、仲和叔胺(例如乙醇胺、葡糖胺、N-甲基-和N，N-二甲基葡糖胺)以及碱性氨基酸如赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸进行中和。由于该配合物含有3个游离酸基，它可以形成既含无机阳离子、又含有机阳离子作为抗衡离子的中性混合盐。可以通过例如下述方法实现这一目的，即将此配位剂在水悬浮液或溶液中与氧化钙或钙盐反应，得到所需元素的氧化物或盐，用1／3或2／3量的所需有机碱中和，分离所形成的配位盐，任意地进行纯化，然后与所需量的无机碱混合，以完全中和。加碱的顺序也可以反过来。通过Gd-EOB-DTPA与DTPA的钙配合物在升高的温度下反应，可以制备由Ca-EOB-DTPA与Gd-EOB-DTPA组成的混合物。通过再配合，可以得到所需Ca-EOB-DTPA配合物与Gd-EOB-DTPA的混合物。在该方法中也可以进行上述中和。可以按照本领域已知的方法制备本专利技术的药物，即将本专利技术配-->位化合物-任意地加入盖仑制剂常用的添加剂-悬浮或溶解于含水介质中，然后任意地将此悬浮液或溶液灭菌。适合的添加剂是例如生理上无害的缓冲液(例如三甲胺)、电解质(例如氯化钠)和抗氧剂(例如抗坏血酸)。如果本专利技术药物的悬浮液或溶液需要是肠道服用的或用于其他目的的水溶液或生理盐溶液，则将其与一种或多种盖仑制剂常用的辅剂混合，这些辅剂是例如甲基纤维素、乳糖或甘露糖醇和／或表面活性剂(例如卵磷脂、吐温(R)或Myri(R))和／或改善味觉的调味物质(例如香精油)。原则上甚至可以不分离该配位盐，即制备本专利技术的药物。但是一定要采取具体的保护以保证螯合，这样在本专利技术的盐和盐溶液中实际上就不存在有毒性作用的未配合金属离子。本专利技术药物含有1μmol／l-1mol／l配位盐，优选0．5mmol／l-250mmol／l，一般的剂量为0．005-2mmol／kg体重，优选50μmol／kg-500μmol／kg。该药物经肠道和非肠道施用。因此，本专利技术还涉及这些化合物和药物的上述制备方法。下列实施例用于更详细地解释本专利技术的目的。实施例制备4-(4-乙氧基苄基)-3，6，9-三(羧化甲基)-3，6，9-三氮杂十一烷二酸钙配合物三钠盐-->方法1a)4-(4-乙氧基苄基)-3，6，9-三(羧化甲基)-3，6，9-三氮杂十一烷二酸将3．64g 4-(4-乙氧基苄基)-3，6，9-三(羧化甲基)-3，6，9-三氮杂十一烷二酸-五叔丁基酯(其制备方法参见EP0405704A2，Schering AG，Berlin，实施例8a)溶于25ml三氟乙酸。将其在室温搅拌1小时，与150ml乙醚混合，吸滤出沉淀。于40℃真空干燥该沉淀，然后将其溶于200ml水中，并与2g阴离子交换剂Amberlite IRA 67一起搅拌15分钟。将其过滤，并将此溶液与0．5g活性炭一起搅拌30分钟。滤出活性炭，将其冻干3次以除去残余的三氟乙酸，得到1．2g所需化合物，为白色粉末。分析(相对于无水物质)：计算值：C52．36％  H6．31％  N7．97％实测值：C52．21％  H6．39％  N7．84％b)4-(4-乙氧基苄基)-3，6，9-三(羧化甲基)-3，6，9-三氮杂十一烷二酸钙配合物三钠盐将4．22g 4-(4-乙氧基苄基)-3，6，9-三(羧化甲基)-3，6，9-三氮杂十一烷二酸(8mmol)本文档来自技高网...

【技术保护点】
４－（４－乙氧基苄基）－３，６，９－三（羧化甲基）－３，６，９－三氮杂十一烷二酸钙配合物及其与生理相容阳离子的盐用于制备ＮＭＲ和／或Ｘ线诊断用的介质的用途。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】DE 1994-12-16 P4446712.51．4-(4-乙氧基苄基)-3，6，9-三(羧化甲基)-3，6，9-三氮杂十一烷二酸钙配合物及其与生理相容阳离子的盐...

【专利技术属性】
技术研发人员：HJ威曼，A牧勒，H施密特威利奇，B拉杜彻尔，J普拉泽克，
申请(专利权)人：舍林股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]