新型用途制造技术

本发明专利技术涉及含烟碱受体激动剂正性调节剂的药物组合物，所述正性调节剂具有增强所述烟碱受体激动剂功效的能力。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及包含烟碱受体激动剂的正性调节剂的组合物，所述正性调节剂具有增强所述烟碱受体激动剂功效的能力。
技术介绍
在正常情况下，胆碱能受体结合内源性神经递质乙酰胆碱(ACh)，因此引发离子通道的开放。哺乳动物中枢神经系统中的ACh受体可分为蕈毒碱的(mAChR)和烟碱(nAChR)子型，它们分别以蕈毒碱和烟碱的激动剂活性为基础。烟碱型乙酰胆碱受体是包含5个子单元并具有配体选通的离子通道(评论文献参见Colquhon等人(1997)“药物学进展”39,191-220；Williams等人(1994)“药物新闻与前景”7,205-223；Doherty等人(1995)“药物化学年报”30,41-50)。nAChR基因族的成员基于其顺序分为两组；一组成员被认为是β子单元，而第二组被归类称为α子单元(评论文献参见Karlin和Akabas(1995)“神经原”15,1231-1244；Sargent(1993)“神经科学年度综述”16,403-443)。当单独表达时，三个α子单元α7、α8和α9形成功能性受体，并因此可能形成同质低聚物受体。nAChR的异位转变状态模型至少涉及休止状态、激活状态和“脱敏”关闭通道状态(Williams等人，如上所述；Karlin和Akabas，如上所述)。因此，不同的nAChR配体可不同程度地稳定它们优先结合的构象状态。例如，激动剂ACh和(-)-烟碱稳定所述激活和脱敏状态。烟碱受体活性的改变涉及许多疾病。其中的一些包括例如重症肌无力和ADNFLE(常染色体显性夜发型前叶癫痫)(Kuryatov等人(1997)“神经科学杂志”17(23)9035-47)与烟碱传递活性降低有关，所述烟碱传递活性降低是通过减少受体数量或增强脱敏作用出现的，这是一种使受体对激动剂不敏感的过程。也有人假设烟碱受体减少可介导某些疾病，如早老性痴呆和精神分裂症中所见到的认知缺陷(Williams等人，如上所述)。通过烟碱受体也可以介导来自烟草的烟碱的作用。增强烟碱受体的活性可降低对吸烟的需求。在McDonald等人(1995)“烟碱型乙酰胆碱受体分子生物学、化学和药理学”第五章《药物化学年报》vol 30,pp 41-50,Academicpress Inc.,San Diego,CA和Williams等人(1994)在“神经元的烟碱型乙酰胆碱受体”《药物新闻与前景》vol.7,pp.205-223中讨论了利用与烟碱型乙酰胆碱受体结合的化合物来治疗一系列涉及胆碱能功能降低的疾病，如早老性痴呆、认知或注意力障碍、注意力不集中性多动症、焦虑、抑郁、戒烟症、自闭症、精神分裂症、痛觉缺失、图雷特氏综合症和帕金森氏病。然而，利用在ACh相同的位点处发挥作用的烟碱型受体激动剂治疗是成问题的，因为ACh通过包括脱敏(评论文献参见Ochoa等人(1989)“细胞内和分子神经生物学”9,141-178)和非竞争性阻断(打开通道阻断)(Forman&Miller(1988)生物物理杂志54(1)149-58)在内的过程，不仅激活受体活性而且也阻断受体的活性。因此，预期ACh激动剂既可降低活性也增强活性。一般对烟碱受体，特别是对α7-烟碱受体来说，脱敏作用限制了激动剂应用期间测试时电流的持续时间。附图的简要说明附图说明图1由激动剂激起的电流踪迹模型，它表示通过测定电流振幅来测定激动剂功效的提高。横杠表示施用化合物的持续时间。图2由激动剂激起的电流踪迹模型，它表示通过测定“曲线下面积”来测定激动剂功效的提高。箭头表示ACh电流和ACh+调节剂电流重迭部分。横杠表示施用化合物的持续时间。图35-羟基吲哚对α7-烟碱受体的ACh活性的影响。100％的电流值是由ACh曲线外推到的最大值。(·)Ach(0)Ach+0.5mM5-羟基吲哚图45-羟基吲哚对以非洲蟾蜍属卵母细胞表达的α7-烟碱受体(人、鼠和小鸡)的ACh活性的影响。图5 5-羟基吲哚对以非洲蟾蜍属卵母细胞表达的α7-烟碱受体的Ach(公开出售的产品)和(-)-螺[1-氮杂二环[2.2.2.]辛烷-3,5*-噁唑烷]-2*-酮(提供的产品)活性的影响。图6nAChRα7调节剂对激动剂活性的影响，它是由Ca2+通过以HEK-293细胞表达的nAChRα7的流量测定的。所述激动剂由(-)-螺[1-氮杂二环[2.2.2.]辛烷-3,5*-噁唑烷]-2*-酮表示。本专利技术公开内容意外地发现，某些化合物如5-羟基吲哚(5-OHi)可增强激动剂对烟碱受体的功效。所述功效增强可能大于2倍。相信具有该种作用的化合物(下文称作正性调节剂)将特别用于治疗与烟碱传递减少有关的疾病。在治疗处置中，所述化合物可以恢复正常的神经元间的传递，而不影响激活作用的暂时特点。另外它们将不会象长时间应用激动剂那样产生长期的灭活作用。由现有技术不可能预料存在所述功效增强活动。Albuquerque等人报道了烟碱受体的另一异位，他们称之为“非竞争性激动剂”位点。在该位点发挥作用的化合物也称作“异位增效配体”(APL’s)。在该位点发挥作用的化合物包括几种胆碱酯酶抑制剂、可待因和5-HT。据称，借助所述非竞争性激动剂位点的活动不影响对ACh的最大反应水平；它使剂量-反应曲线向左移动(Maelicke&Albuquerque(1996)DDT,vol.1,53-59)。其特异性区别是，在所发现的位点发挥作用的化合物可增强对ACh的最大反应(其功效)。APL’s和本专利技术之间的另一区别是在饱和浓度的激动剂存在下调节剂对总电流的影响(通过曲线下面积测定)。APL’s对以卵母细胞表达的nAChRα7曲线下面积有很小或没有影响；在激动剂应用1秒钟后观察到曲线下面积增加8-10％。相反，在同样条件下，5-OHi引起曲线下面积大大增加(～400％增加)(参见图4上部踪迹)。烟碱受体族作用的特异性也是APL’s和本专利技术之间的另一区别特征。对所有的试验烟碱受体，包括肌肉型(αlβδe)烟碱受体，APL’s均发挥其正调制作用。已经发现，对某些非烟碱受体，化合物可降低受体的脱敏作用。对AMPA-型兴奋性氨基酸受体，化合物，如环噻嗪、某些凝集素，如小麦胚凝集素、吡拉西坦类似物nootropics和AMPA类似物显示可降低脱敏作用(Partin等人(1993)“神经元”11,1069-1082)。据报道，甘氨酸降低NMDA-型兴奋性氨基酸受体的脱敏作用(Mayer等人(1989)“自然”338,425-427)。然而已经发现，一般来说降低一类受体脱敏作用的化合物对另一类受体没有相同的影响。例如环噻嗪对NMDA和KA子型谷氨酸盐受体具有很小作用或没有作用(Partin等人(1993)“神经元”11,1069-1082)；而且发现，环噻嗪阻断5-HT3受体(D.A.Gurley，未发表的结果)。甘氨酸对5-HT3受体没有作用(Gurleyand Lanthorn，(付印中)“神经科学通讯”)。利用已知降低5-HT3受体脱敏作用的化合物(5-OHi)来发现该位点(Kooyman.A.R.等人(1993)“英国药理学杂志”108,287-289)。然而，据报道，只有另外一个产生或增强5-HT3(OHi)受体和本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，包含烟碱受体激动剂的正性调节剂和可药用载体，所述正性调节剂具有增强所述烟碱受体激动剂功效的能力。

【技术特征摘要】
US 1998-5-4 09/071,8261.一种药物组合物，包含烟碱受体激动剂的正性调节剂和可药用载体，所述正性调节剂具有增强所述烟碱受体激动剂功效的能力。2.权利要求1的药物组合物，另外还包含烟碱受体激动剂。3.权利要求1或2的药物组合物，其中所述正性调节剂是5-羟基吲哚。4.权利要求1-3任一项的药物组合物，其中所述烟碱受体激动剂是α7-烟碱受体激动剂。5.一种治疗与烟碱传递减少有关的疾病的方法，该方法包括给予需要该治疗的病人治疗有效量的烟碱受体激动剂的正性调节剂，所述正性调节剂具有增强所述烟碱受体激动剂功效的能力。6.权利要求5的方法，其中将所述正性调节剂与所述烟碱受体激动剂一起给药。7.权利要求5或6的方法，其中所述正性调节剂是5-羟基吲哚。8.权利要求5-7任一项的方法，其中所述烟碱受体激动剂是α7-烟碱受体激动剂。9.权利要求5-8任一项的方法，该方法用于治疗早老性痴呆症、注意力不集中性多动症、精神分裂症、焦虑症或烟碱成瘾症。10.权利要求5-8任一项的方法，该方法用于治疗早老性痴呆症。11.权利要求5-8任一项的方法，该方法用于治疗注意力不集中性多动症。12.权利要求5-8任一项的方法，该方法用于治疗精神分裂症。13.权利要求5-8任一项的方法，该方法用于治疗烟碱成瘾症。14.一种识别烟碱受体激动剂正性调节剂的方法，所述方法包括步骤(a)在细胞表面表达烟碱受体；(b)将所述烟碱受体与已知是烟碱受体激动剂的化合物，和准备测定其正调节活性的化合物接触；(c)测定是否所述待测...

【专利技术属性】
技术研发人员：D古尔利，T兰托恩，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]