顽固性癫痫的治疗剂或预防剂制造技术

顽固性癫痫的治疗和预防剂，含有由通式（Ⅰ）Ｒ↑［２］－ＣＨ↓［２］ＣＯＮＨ－Ｒ↑［１］代表的化合物作为活性成分，其中Ｒ↑［１］代表可选被取代的苯基或吡啶基，Ｒ↑［２］代表可选被取代的２－氧代－１－吡咯烷基。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及顽固性癫痫的治疗或预防剂，除了其它癫痫以外，顽固性癫痫是难以用现有抗癫痫剂预防或治疗的。
技术介绍
癫痫是慢性脑部疾病，其中癫痫发作是主要特征。一般来说，大多数癫痫和与之有关的疾病是难以治疗的，因为癫痫在病因学上尚未得到阐明。因此，抗癫痫剂给药是常见的抑制癫痫发作或抑制局灶性癫痫发作向其它部位传播的方法。目前，在日本可以得到十余种类型的抗癫痫剂。不过，很多不同的顽固性癫痫不能成功地被抗癫痫剂所抑制，包括所谓的“耐受治疗”的癫痫发作和病例，尽管对癫痫发作具有令人满意的抑制作用，然而由于副作用而不能实现药物顺应性。因此对抗癫痫剂仍然存在需求，它应比现有抗癫痫剂更为有效，并且表现出较少的严重副作用(参见“抗癫痫剂的作用机理”《临床精神病学病程》(Clinical Psychiatry Courses)Nakayama-Shoten,Akira TAKAZAWA等著)。因此，本专利技术的目的是提供对顽固性癫痫或与之有关的发作有效的药物，对此，现有抗癫痫剂还没有表现出令人满意的功效。专利技术的公开本专利技术人进行了广泛研究，已经发现，由式(Ⅰ)代表的吡咯烷基烷基羧酸酰胺衍生物充当有效治疗或预防顽固性癫痫的药物。在此发现的基础上完成了本专利技术。因此，本专利技术提供顽固性癫痫或与之有关的发作的治疗或预防剂，包含由下式(Ⅰ)代表的化合物、它的盐或该化合物或该盐的水合物作为活性成分R2-CH2CONH-R1(Ⅰ) 其中R1是苯基或吡啶基，二者都可以具有一个或多个取代基，取代基可以是彼此相同或不同的，选自C1-C3烷基和羟基，R2是可以具有一个或多个取代基的2-氧代-1-吡咯烷基，其中所述一个或多个取代基可以是彼此相同或不同的，选自卤原子、羟基和C1-C3烷基。本专利技术也提供限制与癫痫有关的运动性发作(在癫痫症状的持续时间方面)的抑制剂；癫痫发作传播的抑制剂；和具有升高癫痫发作感应阈值功能的治疗或预防剂，上述三种类型试剂各自包含由式(Ⅰ)代表的化合物、它的盐或该化合物或该盐的水合物作为活性成分。本专利技术提供由式(Ⅰ)代表的化合物、它的盐或该化合物或该盐的水合物用于制备顽固性癫痫或与之有关的发作的治疗或预防剂的用途。本专利技术也提供由式(Ⅰ)代表的化合物、它的盐或该化合物或该盐的水合物的下列用途用于制备限制与癫痫有关的运动性发作(在癫痫症状的持续时间方面)的抑制剂；癫痫发作传播的抑制剂；和具有升高癫痫发作感应阈功能的治疗或预防剂。本专利技术提供用于治疗顽固性癫痫或与之有关的发作的方法，该方法是将由式(Ⅰ)代表的化合物、它的盐或该化合物或该盐的水合物给药。本专利技术也提供抑制与癫痫有关的运动性发作(在癫痫症状的持续时间方面)的治疗方法；预防癫痫发作传播的治疗方法；和涉及升高癫痫发作感应阈的功能的治疗癫痫的方法，该方法是将由式(Ⅰ)代表的化合物、它的盐或该化合物或该盐的水合物给药。实施专利技术的最佳方式下面将描述式(Ⅰ)中的取代基。R1代表吡啶基、取代的吡啶基、苯基或取代的苯基。其中，苯基或取代的苯基是R1所优选的。苯基的一个或多个取代基可以是彼此相同或不同的，选自C1-C3烷基、卤原子和羟基。其中，甲基和羟基是优选的。此外，两个甲基或两个甲基与一个羟基的组合是优选的，优选的取代位置是苯基的2-和6-位。因此，2,6-二甲基苯基是特别优选的。吡啶基的一个或多个取代基可以是彼此相同或不同的，选自卤原子、C1-C3烷基、酰基等。R2是可以具有一个或多个取代基的2-氧代-1-吡咯烷基。一个或多个取代基可以是彼此相同或不同的，选自卤原子、C1-C3烷基和羟基。其中，羟基取代的2-氧代吡咯烷基和2-氧代吡咯烷基是特别优选的。由式(Ⅰ)代表的化合物的典型例子是N-(2,6-二甲基苯基)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺(通用名奈非西坦)、它的盐和该化合物或盐的水合物。制备奈非西坦的方法已经公开在日本专利申请未审公开56-2960、61-280470和6-65197中。奈非西坦的药物用途例如脑血管性痴呆改善剂(日本专利申请未审公开56-163145)、阿耳茨海默型痴呆改善剂(日本专利申请未审公开5-163144)或线粒体膜稳定剂(日本专利申请号8-260649)。奈非西坦的作用机理部分地公开在日本专利申请号9-249131中。有人已经通过采用EL小鼠作为模型的试验研究了奈非西坦所具有的抗癫痫作用，指出其具有作为抗癫痫剂的潜在用途(日本神经科学会第17次大会，3i,1993；神经科学会第23次大会，1993,11；和神经科学会第26次大会，1996年11月16日，华盛顿特区)。上述报道中采用EL小鼠进行试验的癫痫模型是由通过突变所形成先天遗传因素导致的癫痫模型。该模型表现出知觉唤起的癫痫发作的继发性普遍化和强直性或阵挛性惊厥后的昏厥。模型的脑电图显示出相应于上述状态的特征变化。另外，癫痫模型是遗传性模型，从而可用于研究由遗传因素诱发的癫痫状态。不过，尽管通过小剂量给药易于达到抑制EL小鼠癫痫的功效，临床上也没有定义相当于EL小鼠模型的人癫痫类型。因此，即使功效经过EL小鼠证实的药物也不总是在临床上对人有效。特别是由于药物对人顽固性癫痫的临床效果仍然涉及未知的问题，该模型不适合评价临床效果前景。鉴于上述，本专利技术人进行了认真的研究，发现由式(Ⅰ)代表的化合物不仅抑制局灶性癫痫模型的局灶性癫痫发作，而且抑制利用常规治疗剂难以治疗的继发性全身发作。因此，本专利技术的目的是提供局灶性癫痫的抑制剂；继发性普遍化(全身化)的抑制剂；和顽固性癫痫的治疗或预防剂。因此，本专利技术涉及顽固性癫痫的治疗或预防剂。首先，下面将给出“顽固性癫痫”的解释。顽固性癫痫的特征包括1)频繁发生部分发作，继之以全身发作(特别是颞叶性癫痫)；2)频繁发生由脑中器质性损害导致的症状性癫痫；3)从开始发病到接受专家会诊长期缺少治疗，频繁发生癫痫发作；和4)频繁发生既往癫痫持续状态。换句话说，颞叶可能是引起脑中顽固性癫痫的部分。有人指出，由于性质发生变化和随着后天性癫痫的反复，癫痫变得更加顽固。顽固性癫痫分为三种临床类型，即(a)与定位有关的癫痫和综合征、(b)全身性癫痫和综合征、和(c)不确定的癫痫和综合征，既有局灶性也有全身性。(a)与定位有关的癫痫和综合征的例子包括颞叶性癫痫、额叶性癫痫和多叶性癫痫。颞叶性癫痫和额叶性癫痫是顽固性癫痫的典型例子。多叶性癫痫被认为是由两叶或多叶导致的。(b)全身性癫痫和综合征的例子包括Lennox-Gastaut综合征(伦-格综合症)、West综合征(婴儿痉挛)和肌阵挛性癫痫。(c)既有局灶性也有全身性的不确定的癫痫和综合征的例子包括严重的婴儿期肌阵挛性癫痫，表现出多种癫痫发作类型。特别是强直性-阵挛性癫痫发作频繁地发生，从而常常导致癫痫持续状态。因此迫切需要由癫痫专家进行特殊治疗(Masako WATANABE等《医学进展》(Igakuno Ayumi)183(1):103-108,1997)。与顽固性癫痫有关的发作分为多种类型，例如强直性癫痫发作、强直性-阵挛性癫痫发作、非典型癫痫小发作、无力性(张力缺乏性)癫痫发作、肌阵挛性癫痫发作、阵挛性癫痫发作、简单部分发作、复杂部分发作和继发性全身发作。其中，关于强直性癫痫发作和无力性癫痫发作，必须对因跌倒导致的损伤加本文档来自技高网...

【技术保护点】
顽固性癫痫或与之有关的发作的治疗或预防剂，包含由下式（Ⅰ）代表的化合物、它的盐或该化合物或该盐的水合物作为活性成分：Ｒ↑［２］－ＣＨ↓［２］ＣＯＮＨ－Ｒ↑［１］ （Ⅰ）其中Ｒ↑［１］是苯基或吡啶基，二者都可以具有一个或多个取代基，取 代基可以是彼此相同或不同的，选自Ｃ１－Ｃ３烷基和羟基，Ｒ↑［２］是可以具有一个或多个取代基的２－氧代－１－吡咯烷基，其中所述一个或多个取代基可以是彼此相同或不同的，选自卤原子、羟基和Ｃ１－Ｃ３烷基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】JP 1998-8-6 223233/981.顽固性癫痫或与之有关的发作的治疗或预防剂，包含由下式(Ⅰ)代表的化合物、它的盐或该化合物或该盐的水合物作为活性成分R2-CH2CONH-R1(Ⅰ)其中R1是苯基或吡啶基，二者都可以具有一个或多个取代基，取代基可以是彼此相同或不同的，选自C1-C3烷基和羟基，R2是可以具有一个或多个取代基的2-氧代-1-吡咯烷基，其中所述一个或多个取代基可以是彼此相同或不同的，选自卤原子、羟基和C1-C3烷基。2.根据权利要求1的治疗或预防剂，其中该顽固性癫痫是与定位有关的癫痫、全身性癫痫或它们的综合征。3.根据权利要求2的治疗或预防剂，其中该与定位有关的癫痫和全身性癫痫是自发性或症状性的。4.根据权利要求3的治疗或预防剂，其中该与定位有关的癫痫是皮质性癫痫或颞叶性癫痫。5.根据权利要求2的治疗或预防剂，其中该全身性癫痫或其综合征是West综合征、Lennox综合征或儿童症状性综合征。6.根据权利要求4的治疗或预防剂，其中该皮质性癫痫是额叶性癫痫、顶叶性癫痫或枕叶性癫痫。7.根据权利要求1的治疗或预防剂，其中该与顽固性癫痫有关的发作是继发性全身发作或复杂部分发作。8.根据权利要求1的治疗或预防剂，其中该顽固性癫痫或与顽固性癫痫有关的发作是癫痫持续状态。9.根据权利要求1的治疗或预防剂，其中该顽固性癫痫是脑手术后癫痫、外伤性癫痫或顽固性癫痫手术后复发的癫痫。10.根据权利要求1的治疗或预防剂，其中该顽固性癫痫或与顽固性癫痫有关的发作是顽固性与定位有关的癫痫、顽固性继发性全身发作、顽固性复杂部分发作或顽固性癫痫持续状态。11.限制癫痫发作(运动性发作)持续时间的抑制剂，该抑制剂包含由下式(Ⅰ)代表的化合物、它的盐或该化合物或该盐的水合物作为活性成分R2-CH2CONH-R1(Ⅰ)其中R1是苯基或吡啶基，二者都可以具有一个或多个取代基，取代基可以是彼此相同或不同的，选自C1-C3烷基和羟基，R2是可以具有一个或多个取代基的2-氧代-1-吡咯烷基，其中所述一个或多个取代基可以是彼此相同或不同的，选自卤原子、羟基和C1-C3烷基。12.抗癫痫发作传播的抑制剂，该抑制剂包含由下式(Ⅰ)代表的化合物、它的盐或该化合物或该盐的水合物作为活性成分R2-CH2CONH-R1(Ⅰ)其中R1是苯基或吡啶基，二者都可以具有一个或多个取代基，取代基可以是彼此相同或不同的，选自C1-C3烷基和羟基，R2是可以具有一个或多个取代基的2-氧代-1-吡咯烷基，其中所述一个或多个取代基可以是彼此相同或不同的，选自卤原子、羟基和C1-C3烷基。13.癫痫发作的治疗或预防剂，该试剂具有升高发作激发阈的功能，包含由下式(Ⅰ)代表的化合物、它的盐或该化合物或该盐的水合物作为活性成分R2-CH2CONH-R1(Ⅰ)其中R1是苯基或吡啶基，二者都可以具有一个或多个取代基，取代基可以是彼此相同或不同的，选自C1-C3烷基和羟基，R2是可以具有一个或多个取代基的2-氧代-1-吡咯烷基，其中所述一个或多个取代基可以是彼此相同或不同的，选自卤原子、羟基和C1-C3烷基。14.根据权利要求11-13任意一项的抑制剂、治疗剂或预防剂，其中该癫痫发作是顽固性癫痫发作。15.根据权利要求1-14任意一项的治疗剂、预防剂或抑制剂，其中由式(Ⅰ)代表的化合物是N-(2,6-二甲基苯基)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺、它的盐或该化合物或盐的水合物。16.由下式(Ⅰ)代表的化合物、它的盐或该化合物或该盐的水合物在顽固性癫痫或与之有关的发作的治疗或预防剂制备中的用途R2-CH2CONH-R1(Ⅰ)其中R1是苯基或吡啶基，二者都可以具有一个或多个取代基，取代基可以是彼此相同或不同的，选自C1-C3烷基和羟基，R2是可以具有一个或多个取代基的2-氧代-1-吡咯烷基，其中所述一个或多个取代基可以是彼此相同或不同的，选自卤原子、羟基和C1-C3烷基。17.根据权利要求16的用途，其中该顽固性癫痫是与定位有关的癫痫、全身性癫痫或它们的综合征。18.根据权利要求17的用途，其中该与定位有关的癫痫和全身性癫痫是自发性或症状性的。19.根据权利要求17或18的用途，其中该与定位有关的癫痫是皮质性癫痫或颞叶性癫痫。20.根据权利要求17的用途，其中该全身性癫痫或其综合征是West综合征、Lennox综合征或儿童症状性综合征。21.根据权利要求19的用途，其中该皮质性癫痫是额叶性癫痫、顶叶性癫痫或枕叶性癫痫。22.根据权利要求16的用途，其中该与顽固性癫痫有关的发作是继发性全身发作或复杂部分发作。23.根据权利要求16的用途，其中该顽固性癫痫或与顽固性癫痫有关的发作是癫痫持续状态。24.根据权利要求16的用途，其中该顽固性癫痫是脑手术后癫痫、外伤性癫痫或顽固性癫痫手术后复发的癫痫。25.根据权利要求16的用途，其中该顽固性癫痫或与顽固性癫痫有关的发作是顽固性与定位有关的癫痫、顽固性继发性全身发作、顽固性复杂部分发作或顽固性癫痫持续状态。26...

【专利技术属性】
技术研发人员：田中达也，高泽彰，吉井光信，村岛善也，
申请(专利权)人：第一制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]