芳基取代的吡唑、咪唑、噁唑、噻唑和吡咯及其应用制造技术

技术编号：466851 阅读：228 留言：0更新日期：2012-04-11 18:40

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）化合物或者其可药用盐、前药或溶剂化物，其中Ｈｅｔ和Ｒ↓［５］－Ｒ↓［１３］如说明书中所述。本发明专利技术还涉及式（Ⅰ）化合物用于治疗整体性缺血和局部缺血后神经元的损害，用于治疗或预防神经变性疾病，如肌萎缩侧索硬化（ＡＬＳ），和用于治疗、预防或缓解急慢性疼痛，作为抗耳鸣药、抗惊厥剂和抗躁狂性抑郁药，作为局部麻醉剂、作为抗心律失常药以及用于治疗或预防糖尿病性神经病的应用。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

全部详细技术资料下载

【技术实现步骤摘要】
芳基取代的吡唑、咪唑、噁唑、噻唑和吡咯及其应用的制作方法
技术介绍
相关
技术介绍
数类治疗用药物，包括局部麻醉剂，如利多卡因和布比卡因；抗心律失常药，如普罗帕酮和胺碘酮；以及抗惊厥剂，如拉莫三嗪、苯妥英和卡马西平，表现出通过阻断或调节Na+通道活性的共同作用机制(Catterall，W.A.，Trends Pharmacol.Sci.857-65(1987))。据认为，所有这些药物都通过干扰Na+离子的快速迁移而起作用。最近，其它Na+通道阻滞剂，如BW619C89和利法利嗪在整体和局部缺血动物模型中都表现出神经保护作用，目前它们正处于临床试验阶段(Graham等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.269854-859(1994)；Brown等人，British J.Pharmacol.1151425-1432(1995))。Na+通道阻滞剂的神经保护活性，是由于在缺血期间它们通过抑制兴奋毒性氨基酸神经递质，从而有效降低胞外谷氨酸盐浓度所致。研究表明与谷氨酸盐受体激动剂不同，Na+通道阻滞剂防止哺乳动物白质的组织缺氧性损伤(Stys等人，J.Neurosci.12430-439(1992))。因此，它们对于其中对白质束损伤显著的某些类型的中风或神经元损伤的治疗具有优势。临床使用的另一种Na+通道阻滞剂的实例是利鲁唑。据显示，该药物延长ALS患者亚群的存活(Bensim等人，New Engl.J.Med.330585-591(1994))，后来FDA批准了用于治疗的ALS。除了上述临床应用外，卡马西平、利多卡因和苯妥英有时也用于治疗神经性疼痛，例如三叉神...

【技术保护点】
式Ⅰ的化合物：＊＊＊ Ⅰ其可药用盐、前药或溶剂化物，其中：Ｈｅｔ是选自下列的杂芳基：＊＊＊和＊＊＊；Ｒ↓［１］选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［１４］、ＣＨ↓［２］Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［１４］、Ｓ（Ｏ）Ｒ ↓［１４］和ＳＯ↓［２］Ｒ↓［１４］，所有这些基团均可任选地被取代；Ｒ↓［２］，Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］独立地选自氢、烷基、环烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、芳基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、羧基烷基、氰基、氨基、烷基氨基、氨羰基、烷基氨羰基、芳基氨羰基、芳烷基氨羰基、烷基羰氨基、芳基羰氨基、芳烷基羰氨基、烷基羰基、杂环基羰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基和杂环磺酰基，或者相邻碳原子上的Ｒ基团可与和它们相连的碳原子一起形成碳环或杂环；Ｒ↓［５］，Ｒ↓［６］，Ｒ↓［７］，Ｒ↓［８］，Ｒ↓［９］，Ｒ↓［１０］，Ｒ↓［１１］，Ｒ↓［１２］和Ｒ↓［１３］独立地选自氢、卤素、卤代烷基、芳基、环烷基、饱和的或部分不饱和的杂环基、杂芳基、烷基、链烯基、炔基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基...

【技术特征摘要】
US 1999-3-26 60/126,5531.式I的化合物其可药用盐、前药或溶剂化物，其中Het是选自下列的杂芳基 R1选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、C(O)R14、CH2C(O)R14、S(O)R14和SO2R14，所有这些基团均可任选地被取代；R2，R3和R4独立地选自氢、烷基、环烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、芳基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、羧基烷基、氰基、氨基、烷基氨基、氨羰基、烷基氨羰基、芳基氨羰基、芳烷基氨羰基、烷基羰氨基、芳基羰氨基、芳烷基羰氨基、烷基羰基、杂环基羰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基和杂环磺酰基，或者相邻碳原子上的R基团可与和它们相连的碳原子一起形成碳环或杂环；R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11、R12和R13独立地选自氢、卤素、卤代烷基、芳基、环烷基、饱和的或部分不饱和的杂环基、杂芳基、烷基、链烯基、炔基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂芳基炔基、环烷基烷基、杂环烷基、羟基烷基、氨基烷基、羧基烷基、烷氧基烷基、硝基、氨基、脲基、氰基、酰氨基、酰胺、羟基、巯基、酰氧基、叠氮基、烷氧基、羧基、甲酰氨基和烷基巯基；或者R9和R10或R10和R11与和它们相连的碳原子一起形成碳环或杂环；R14选自氨基、烷基、链烯基、炔基、OR16、烷基氨基、二烷基氨基、链烯基氨基、环烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、芳基链烯基、芳基炔基、芳基烷基氨基、二烷基氨基链烯基、杂环基、杂环烷基氨基和环烷基烷基氨基，所有这些基团均可任选地被取代；其中R16选自氢、可任选取代的烷基和一种碱金属；并且X是O，S，NR15，CH2，NR15C(O)或C(O)NR15，其中R15是氢、烷基或环烷基；但条件是1)当Het是(i)或(ii)时，a)R1是H且X是O或S，R2、R3和R5-R13中的至少一个不是H；只是当R3是CH3时，R11不是NO2；并且当其它取代基各自是H时，R3不是-CH2CH2COOH；b)R1是H，X是O并且R9-R13之一是NO2或OCH3，其它取代基中的至少一个不是H；c)X是O，R9或R13是CN并且Cl基位于CN的邻位，R2、R3和R5-R8中的至少一个不是H；d)X是O，R5和R11是Cl，R6、R7、R8、R9、R10、R12和R13中的至少一个不是H；e)X是O，R2是甲硫基，R1是H或C(O)R14，其中R14是任选取代的苯基，R5-R13中的至少一个不是H；或者f)R1是C(O)NH2且X是O，R2、R3和R5-R13中的至少一个不是H；2)当Het是(iii)时，a)R1是H，X是O或CH2并且R2和R3一起形成-CH＝CH-CH＝CH-，R5-R13不都是H；b)R1是Et并且R2和R3一起形成-CH＝CH-CH＝CH-，X不是-NEt；或者c)R1是H并且X是O，R2-R13不都是H；3)当Het是(iv)并且R1是H或烷基时，R2-R13不都是H；或者4)当Het是(vi)时，a)X是O、S或CH2，R2和R4不一起形成-CH＝CH-CH＝CH-；b)R1是H并且X是O或S，R2-R13不都是H；或者c)X是S并且R1和R2都是Me，R3和R4中的至少一个不是-CH2OH。2.权利要求1的化合物，其中两个R基团与结合相邻的碳原子一起形成-OCH2O-，-OCF2O-，-(CH2)3-，-(CH2)4-，-OCH2CH2O-，-CH2N(R15)CH2-，-CH2CH2N(R15)CH2-，-CH2N(R15)CH2CH2-和-CH＝CH-CH＝CH-；其中R15是氢、烷基或环烷基。3.权利要求1的化合物，其中R9和R10或R10和R11一起形-OCH2O-，-OCF2O-，-(CH2)3-，-(CH2)4-，-OCH2CH2O-，-CH2N(R15)CH2-，-CH2CH2N(R15)CH2-，-CH2N(R15)CH2CH2-和-CH＝CH-CH＝CH-；其中R15是氢、烷基或环烷基。4.权利要求1的化合物，其中Het是选自(i)，(ii)，(iv)和(v)组成的组。5.权利要求1的化合物，其中R1是可任选被下列基团取代的烷基氢、羟基、氨基甲酰氧基、C1-6酰基、C1-6烷基磺酰氨基、芳基或氨羰基，杂芳基、C(O)R14、CH2C(O)R14或SO2R14，其中R14选自C1-6烷基、C2-6链烯基、OR16、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、C2-6链烯基氨基、二(C1-6)烷基氨基链烯基、杂环基和杂环基(C1-6)烷基氨基，所有这些基团均可任选被取代；并且其中R14和R16如权利要求1所定义。6.权利要求1的化合物，其中R14选自C1-6烷基、C2-6链烯基、OR16、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、C2-6链烯基氨基、二(C1-6)烷基氨基(C2-6)链烯基、杂环基和杂环基(C1-6)烷基氨基，所有这些基团均可被任选取代，其中R16如权利要求1所定义。7.权利要求5的化合物，其中R1是C(O)R14或SOR14，其中R14如权利要求1所定义并且X是O或S。8.权利要求7的化合物，其中R14是氨基或C1-6烷基。9.权利要求5的化合物，其中R1是可任选取代的杂芳基、可任选取代的C1-6烷基，或CH2C(O)R14，其中R14是可任选取代的杂环基、可任选取代的C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基或OR16，其中R16是C1-6烷基。10.权利要求9的化合物，其中可任选取代的杂环基是可任选取代的N-吗啉基、N-吡咯烷基或N-哌嗪基。11.权利要求1的化合物，其中Het是(iii)、(iv)或(v)，R1是H或烷基并且R2和R3都是氢。12.权利要求1的化合物，其中Het是(iv)，R1是氢，R2选自氨羰基、烷基氨羰基、烷基羰基、杂环基羰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基和杂环基磺酰基，并且R3和R4都是氢。13.权利要求1的化合物，其中Het是(vii)、(viii)、(ix)或(x)，R2是氢或氨羰基，并且R3是氢。14.权利要求1的化合物，其中R2-R4独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、氨基(C1-C6)烷基、氨基、C1-C6烷硫基、氰基、C1-C6烷基亚磺酰基、羟基(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、氨羰基、C1-C6烷基氨羰基、C6-C10芳基氨羰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基-羰基、C1-C6烷基羰氨基、C6-C10芳基羰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基羰氨基、C1-C6烷基羰基、杂环基羰基、氨基磺酰基、C1-C6烷基氨基磺酰基、C1-C6烷基磺酰基和杂环基磺酰基。15.权利要求14的化合物，其中R2-R4独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、C1-C6烷硫基和氨羰基。16.权利要求1的化合物，其中R5-R13独立地选自氢、卤素、C1-C6卤代烷基、C6-C10芳基、C4-C7环烷基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基、C6-C10芳基(C2-C6)链烯基、C6-C10芳基(C2-C6)炔基、C1-C6羟基烷基、硝基、氨基、脲基、氰基、C1-C6酰氨基、羟基、巯基、C1-C6酰氧基、叠氮基、C1-C6烷氧基或羧基。17.权利要求16的化合物，其中R5-R8均是氢。18.权利要求1的化合物，其中X优选是O或S。19.权利要求18的化合物，其中X是O。20.权利要求1的化合物，具有式II的结构或者其可药用盐、前药或溶剂化物，其中Het2是选自下组的基团 A选自C(O)、CH2C(O)、S(O)和SO2；R2-15如权利要求1中所定义；并且X是O或S，条件是当Het2是(i)2或(ii)2时，a)X是O，R2是甲硫基，R1是H或C(O)R14，其中R14是可任选取代的苯基，R5-R13中的至少一个不是H；或者b)R1是C(O)NH2并且X是O，R2、R3和R5-R13中的至少一个不是H。21.权利要求20的化合物，其中R14是氨基、可任选取代的C1-C6烷基氨基、可任选取代的C1-C6烷基或可任选取代的杂环基，R2，R3和R4独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6烷硫基或C1-C6烷基亚磺酰基；并且X是O；条件是该化合物不是3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-甲酰胺。22.权利要求20的化合物，其中A是C(O)或CH2C(O)，X是O并且R14，R2，R3和R4如权利要求1所定义。23.权利要求20的化合物，其中A是S(O)或SO2，R2-R4独立地是H或C1-6烷基并且X是O。24.权利要求20的化合物，其中A是S(O)或SO2，R2-R4是H，R14是甲基并且X是O。25.权利要求1的化合物，具有式III的结构或者其可药用盐、前药或溶剂化物，其中Het3是选自下组的基团 R’1选自氢、任选取代的烷基、任选取代的杂芳基、C(O)R14、CH2C(O)R14S(O)R14和SO2R14；R’2与不和芳基相连的碳原子相连，选自氢、烷基、链烯基、炔基、氰基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、羧基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、氨羰基、烷基氨羰基、芳基氨羰基、芳烷基氨羰基、烷基羰氨基、芳基羰氨基、芳烷基羰氨基、烷基羰基、杂环基羰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基和杂环基磺酰基；R’5，R’6，R’9和R’10独立地选自氢、卤素、卤代烷基、烷基、链烯基、炔基、羟基烷基、氨基烷基、羧基烷基、烷氧基烷基、硝基、氨基、脲基、氰基、酰氨基、酰胺、羟基、巯基、酰氧基、叠氮基、烷氧基、羧基、甲酰氨基和烷基巯基；R14选自氨基、烷基、链烯基、炔基、OR16、烷基氨基、二烷基氨基、链烯基氨基、二烷基氨基链烯基、环烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、芳基链烯基、芳基链烯基、杂环基、杂环烷基和环烷基烷基氨基，所有这些基团均可被任选取代；其中R16选自氢、可任选取代的烷基和碱金属；并且X是O、S、NR15、CH2、NR15C(O)或C(O)NR15之一，其中R15定义如上，条件是5)当Het是(i)3或(ii)3时，a)R’1是H且X是O或S，R’2、R’5、R’6、R’9和R’10中的至少一个不是H；只是R’2是CH3时，R’9或R’10不是NO2；并且当其它取代基各自是H时，R’2不是-CH2CH2COOH；b)R’1是H，X是O并且R’9或R’10是NO2或OCH3，其它取代基中的至少一个不是H；c)X是O，R’9和R’10是CN并且Cl基位于CN的邻位，R’2、R’5或R’6中的至少一个不是H；d)X是O，R’5和R’9是Cl，R’6或R’10中的至少一个不是H；e)X是O，R’2是甲硫基，R’1是H或C(O)R14，其中R14是任选取代的苯基，R’5、R’6、R’9或R’10中的至少一个不是H；或者f)R’1是C(O)NH2且X是O，R’2、R’5、R’6、R’9或R’10中的至少一个不是H；2)当Het是(iii)3时，R’1是H，X是O，R’5、R’6、R’9或R’10不都是H；3)当Het是(iv)3并且R’1是H或烷基时，R’5、R’6、R’9或R’10不都是H；或者4)当Het是(vi)3时，R’1是H并且X是O或S，R’5、R’6、R’9或R’10不都是H。26.权利要求25的化合物，其中X是O或S。27.权利要求25的化合物，其中Het3是(i)3或(ii)3时，R’1是杂芳基、C(O)R14、CH2C(O)R14或SO2R14，其中R14是氨基、烷基、烷基氨基或杂环基，所有这些基团均可被任选取代。28.权利要求27的化合物，其中R14是氨基。29.权利要求25的化合物，其中Het3是(vi)3，R’1是氢并且R’2选自氨羰基、烷基氨羰基、烷基羰基、杂环基羰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基和杂环基磺酰基30.权利要求29的化合物，其中R’2是氨羰基。31.权利要求25的化合物，其中R’2选自氢、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、烷氧基(C1-C6)烷基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、羧基(C1-C6)烷基、C1-C6烷基氨基、氨羰基、C1-C6烷基氨羰基、C1-C6烷基羰基、杂环基羰基、氨基磺酰基、C1-C6烷基氨基磺酰基、C1-C6烷基磺酰基和杂环基磺酰基。32.权利要求31的化合物，其中R’2是氢或氨羰基。33.权利要求25的化合物，其中R’5，R’6，R’9和R’10独立地选自氢、卤素、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、烷氧基(C1-C6)烷基、硝基、氨基、C1-C6酰氨基、酰胺、羟基、巯基、C1-C6酰氧基、C1-C6烷氧基、羧基、甲酰氨基和C1-C6烷基巯基。34.权利要求25的化合物，其中当Het3是(i)3，(ii)3或(vi)3时，R’2连接在与氮原子相邻的碳原子上。35.权利要求25的化合物，其中Het3优选选自(i)3，(ii)3，(iii)3，(iv)3和(v)3组成的组。36.式III化合物或其可药用盐、前药或溶剂化物，其中Het3是(i)3或(ii)3；R’1是C(O)R14；R’2与不和芳基相连的碳原子相连，选自氢、烷基、链烯基、炔基、氰基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、羧基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、氨羰基、烷基氨羰基、芳基氨羰基、芳烷基氨羰基、烷基羰氨基、芳基羰氨基、芳烷基羰氨基、烷基羰基、杂环基羰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基和杂环基磺酰基；R’5，R’6和R’10独立地选自氢、卤素、卤代烷基、烷基、链烯基、炔基、羟基烷基、氨基烷基、羧基烷基、烷氧基烷基、硝基、氨基、脲基、氰基、酰氨基、酰胺、羟基、巯基、酰氧基、叠氮基、烷氧基、羧基、甲酰氨基和烷基巯基；R’9选自卤素、卤代烷基、链烯基、炔基、羟基烷基、氨基烷基、羧基烷基、烷氧基烷基、硝基、氨基、脲基、氰基、酰氨基、酰胺、羟基、巯基、酰氧基、叠氮基、烷氧基、羧基、甲酰氨基和烷基巯基；R14选自氨基、烷基、链烯基、炔基、OR16、烷基氨基、二烷基氨基、链烯基氨基、二烷基氨基链烯基、环烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、芳基链烯基、芳基链烯基、杂环基、杂环烷基和环烷基烷基氨基，所有这些基团均可被任选取代；其中R16选自氢、可任选取代的烷基和碱...

【专利技术属性】
技术研发人员：DJ霍根坎普，R尤帕萨尼，P恩古因，
申请(专利权)人：欧洲凯尔特股份有限公司，
类型：发明
国别省市：LU[卢森堡]

全部详细技术资料下载我是这个专利的主人