蛋白质酪氨酸磷酸酶的调节物制造技术

本发明专利技术提供新的化合物、新的组合物、它们的应用方法、和它们的制造方法，其中所述化合物是蛋白质酪氨酸磷酸酶（ＰＴＰ酶，ＰＴＰ）如ＰＴＰＩＢ、ＴＣ－ＰＴＰ、ＣＤ４５、ＳＨＰ－１、ＳＨＰ－２、ＰＴＰα、ＰＴＰε、ＰＴＰμ、ＰＴＰδ、ＰＴＰσ、ＰＴＰζ、ＰＴＰβ、ＰＴＰＤ１、ＰＴＰＤ２、ＰＴＰＨ１、ＰＴＰ－ＭＥＧ１、ＰＴＰ－ＬＡＲ和ＨｅＰＴＰ的药理学有效抑制物。这些化合物显示能控制或治疗多种疾病如自身疫病、急性和慢性炎症、骨质疏松症、各种类型的癌症和恶性肿瘤疾病、以及Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术提供涉及新的化合物，新的组合物，它们的应用方法，和它们的鉴定方法，其中这类化合物是蛋白质酪氨酸磷酸酶(PTP酶，PTP)如PTP1B、TC-PTP、CD45、SHP-1、SHP-2、PTPα、PTPε、PTPμ、PTPδ、PTPσ、PTPζ、PTPβ、PTPD1、PTPD2、PTPH1、PTP-MEG1、PTP-LAR和HePTP或磷酸酪氨酸单位之配体的药理学有效抑制物。这些化合物显示能控制或治疗多种疾病如自身免疫病、急性和慢性炎症、骨质疏松症、各种类型的癌症和恶性肿瘤疾病、以及Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病。
技术介绍
根据对蛋白质酪氨酸磷酸酶(PTP酶)如以下非限制性实例PTPα、LAR、TC-PTP、SHP-1、SHP-2、PTPβ、CD45、TPT1B、HePTP的体内活性的确定，已发现它们的单一活性在代谢、生长、增殖和分化所涉及的基本的细胞信号传导机制的细胞内调变及调节中起主要作用(Flint et al.,The EMBO J.121937-46,1993；Fischer et al,Science 253401-6,1991)。酪氨酸磷酸酶的过度表达或变更的活性也是引起各种疾病的症状和进展的原因(Wiener,et al.,J.Natl.cancer Inst.86372-8,1994；Hunter and Cooper,Ann.Rev.Biochem,54897-930,1985)。此外，有越来越多的证据提示，对这些PTP酶的抑制可能有助于治疗某些类型的疾病如糖尿病、自身免疫病、急性和慢性炎症以及各种类型的癌症。现已公认蛋白质磷酸化是细胞用于在细胞功能的不同阶段传导信号的一种重要机制(Fischer et al,Science 253401-6(1991)；Flint et al.,The EMBOJ.121937-46(1993))。至少有两类主要的磷酸酶(1)使在丝氨酸或苏氨酸部分包含磷酸基团的蛋白质(或肽)去磷酸化的磷酸酶(称为Ser/Thr磷酸酶)和(2)使酪氨酸除去磷酸基团的磷酸酶(称为蛋白质酪氨酸磷酸酶或PTP酶)。PTP酶是可以分为以下两组的一个酶家族1)细胞内或非跨膜的PTP酶和2)受体类型的或跨膜的PTP酶。细胞内的PTP酶大多数已知的细胞内PTP酶包含一个由220-240个氨基酸残基组成的单一保守性催化的磷酸酶结构域。据信该PTP酶结构域以外的区对于PTP酶在细胞内的进一步定位具有重要作用(Mauro,L.J.andDixon,J.E.TIBS 19151-155(1994))。第一个纯化并得到鉴定的细胞内PTP酶是PTP1B，它分离自人的胎盘(Tonks et al.,J.Biol.Chem.2636722-6730(1989))。不久，克隆出PTP1B(Charbonneau et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 865252-5256(1989)；Chemoff et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA872735-2789(1989))。细胞内PTP酶其它的实例包括(1)T细胞PTP酶(Cool et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 865257-5261(1989))，(2)大鼠脑PTP酶(Guan et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 871501-1502(1990)),(3)神经元磷酸酶STEP(Lombrosoet al.,Proe.Natl.Acad.Sci.USA 887242-7246(1991))，(4)含埃兹蛋白结构域的PTP酶PTPMEG1(Guet al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 885867-5871(1991))，PTPH1(Yang and Tonks,Proc.Natl.Acad.Sci.USA885949-5953(1991)),PTPD1和PTPD2(Moller et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA917477-7481(1994)),FAP-1/BAS(Sato et al.,Science 268411-415(1995)；Banville et al.,J.Biol.Chem.26922320-22327(1994)；Maekawa et al.,FEBSletters 337200-206(1994))，以及含SH2结构域的PTP酶PTP1C/SH-PTP1/SHP-1(Plutzky et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA891123-1127(1992)；Shen et al.,Nature Lond.352736-739(1991))和PTP1D/Syp/SH-PTP2/SHP-2(Vogel et al.,Science 2591611-1614(1993)；Feng et al,Science 2591607-1611(1993)；Bastein et al.,Biochem.Biophys.Res.Comm.196124-133(1993))。低分子量的磷酸酪氨酸蛋白质磷酸酶(LMW-PTPase)与上述细胞内PTP酶的序列同一性很小。但由于以下特点,该酶属于PTP酶家族(Ⅰ)它拥有PTP酶的活性位点基元Cys-Xxx-Xxx-Xxx-Xxx-Xxx-Arg(Cirri et al.,Eur.J.Biochem.214647-657(1993))；(ⅱ)该Cys残基在条件类似于“经典”PTP酶催化的反应中形成磷酸中间体(Cirri et a1.,出处同上；Chiarugi et al.,FEBS lett.3109-12(1992))；(ⅲ)这一分子的完全折叠显示与PTP1B以及耶尔森菌属的PTP的完全折叠具有令人惊讶的相似程度(Su et al.,Nature 370575-578(1994))。受体型PTP酶由(a)一假定的结合配体的细胞外结构域、(b)一跨膜片段、以及(c)一细胞内催化区组成。受体型PTP酶的假定结合配体的细胞外结构域的结构和大小差异很大。对比之下，受体型PTP酶的细胞内催化区在受体型PTP酶相互间以及与细胞内PTP酶之间均具有很高的同源性。大多数受体型PTP酶均有两个串联重复的PTP酶催化结构域。首先得到鉴定的受体型PTP酶是(1)CD45/LCA(Ralph,S.J.,EMBO J.61251-1257(1987))和(2)LAR(Streuli et al.,J.Exp.Med.1681523-1530(1988))，根据它们与PTP1B的同源性将它们归于这一酶类(Charbonneauet al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 865252-5256(1989))。CD45是高分子量糖蛋白家族，而且是白细胞表面最丰富的糖蛋白之一，倾向于只在造血系统的细胞上表达(Trowbridge and Thomas,Ann.Rev.Immunol.1285-116(1994))。CD45和LAR被鉴定为PTP酶家族的成员后不久，又鉴定和克隆出数个不同的受体型PTP酶的成员。故，在一项早期研究中鉴定了5种不同的PTP酶(3本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种符合以下三个标准的化合物：（１）具有式１所表示的结构：＊＊＊ 式１其中Ｒ、Ｒ２和Ｒ４是任何化学基团或化学基团的组合；（２）作为磷酸酪氨酸识别单位的配体，优选为一或多种ＰＴＰ酶或含有ＳＨ２结构域的蛋白的抑制物或调节物；及 （３）分子量小于或等于２５００道尔顿。

【技术特征摘要】
DK 1998-3-12 0342/98;DK 1998-3-12 0343/98;DK 1998-1．一种符合以下三个标准的化合物(1)具有式1所表示的结构 其中R、R2和R4是任何化学基团或化学基团的组合；(2)作为磷酸酪氨酸识别单位的配体，优选为一或多种PTP酶或含有SH2结构域的蛋白质的抑制物或调节物；及(3)分子量小于或等于2500道尔顿2．权利要求1的化合物，其具有式Ⅱ所示结构 其中R、R1和R4是任何化学基团或化学基团的组合，R1优选为氢原子。3．一种符合以下三个标准的化合物(1)具有式Ⅲ所示的结构 其中R1、R2、R3、R4和R5均为任何化学基团或化学基团的组合，R3和R5可相互共价连接；(2)作为磷酸酪氨酸识别单位的配体，优选是一或多种PTP酶或含有SH2结构域的蛋白质的抑制物或调节物；及(3)分子量小于或等于2500道尔顿。4．权利要求3的化合物，其具有式Ⅳ所示的结构 其中R1、R3、R4和R5均为任何化学基团或化学基团的组合，R3和R5可相互共价连接，R优选为氢原子。5．权利要求4的化合物，其具有式Ⅴ所示的结构 其中R1、R3、R4和R5均为任何化学基团或化学基团的组合，R3和R5可相互共价连接，R优选为氢原子。6．权利要求5的化合物，其具有式Ⅵ所示的结构 其中R3、R4和R5均为任何化学基团或化学基团的组合，R3和R5可相互共价连接，R优选为氢原子。7．权利要求3的化合物，其具有式Ⅶ所示的结构 其中A与双键一起表示上文所定义的任何芳香基团，R1、R2、R3和R4均为任何化学基团或化学基团的组合。8．权利要求7的化合物，其具有式Ⅷ所示的结构 其中A与双键一起表示上文所定义的任何芳香基团，R、R1、R3和R4均为任何化学基团或化学基团的组合，R优选为氢原子。9．权利要求7的化合物，其具有式Ⅸ所示的结构 其中A与双键一起表示上文所定义的任何芳香基团，R1、R2、R3和R4均为任何化学基团或化学基团的组合。10．权利要求9的化合物，其具有式Ⅹ所示的结构 其中A与双键一起表示上文所定义的任何芳香基团，R2、R3和R4均为任何化学基团或化学基团的组合。11．权利要求10的化合物，其具有式Ⅺ所示的结构 其中A与双键一起表示上文所定义的任何芳香基团，R、R3和R4均为任何化学基团或化学基团的组合，R优选为氢原子。12．权利要求3的化合物，其具有式Ⅻ所示的结构 其中R1是能作为质子供体和/或质子受体的化学基团，优选-COOH、5-四唑基、-NH2、-CONH2,R、R2、R3和R4均为任何化学基团或化学基团的组合。13．上述权利要求中任一项的化合物，其主要作为一或多种PTP酶的经典的竞争性抑制物。14．权利要求1-12中任一项的化合物，其主要作为一或多种PTP酶的混合型抑制物。15．权利要求1-14中任一项的化合物，其主要作为与酪氨酸激酶信号传导途径的调节有关的一或多种PTP酶的抑制物。16．权利要求1-14中任一项的化合物，其主要通过与一或多种调节性PTP酶相互作用而抑制或调节受体-酪氨酸激酶信号传导途径，优选胰岛素受体、IGF-1受体和/或胰岛素受体家族的其它成员、EGF受体家族、血小板衍生的生长因子受体家族、神经生长因子受体家族、肝细胞生长因子受体家族、生长激素受体家族和/或酪氨酸激酶其它类型受体家族的成员的信号传导途径。17．权利要求1-14中任一项的化合物，其主要通过对一或多种调节性PTP酶的调节，优选对Src激酶家族成员或其它细胞内激酶的调节，而抑制或调节非受体酪氨酸激酶的信号传导。18．权利要求1-14中任一项的化合物，其主要对负调节信号传导途径的一或多种PTP酶的活性进行抑制或调节。19．权利要求1-14中任一项的化合物，其对正调节信号传导途径的一或多种PTP酶的活性进行抑制或调节，优选CD45。20．权利要求1-14中任一项的化合物，其对正调节免疫细胞中信号传导途径的一或多种PTP酶的活性进行抑制或调节。21．权利要求1-14中任一项的化合物，其对负调节信号传导途径的一或多种PTP酶的活性进行抑制或调节。22．权利要求1-14中任一项的化合物，其通过与一或多种PTP酶的活性位点结合抑制这些PTP酶，或其是别构调节物，与对这些PTP酶的底物结合具有负面影响的其它位点的结合而抑制这些PTP酶。23．权利要求1-14中任一项的化合物，其通过与一或多种PTP酶的活性位点以外的结构，优选SH2结构域的相互作用而调节这些酶的活性。24．权利要求1-14中任一项的化合物，其通过与非PTP酶信号传导分子的SH2结构域或PTB结构域结合而调节信号传导途径。25．上述权利要求中任一项的化合物，其特征在于是PTP酶的选择性抑制物或作为磷酸酪氨酸识别单位的选择性配体的化合物。26．权利要求1-24的化合物，其特征在于是PTP酶的非选择性抑制物。27．权利要求26的化合物，其特征在于是至少4种PTP酶或4个PTP酶家族的抑制物或调节物。28．权利要求25的化合物，其特征在于对在说明书中未描述的PTP酶具有选择性。29．权利要求25的化合物，其特征在于对表1所列的PTP酶具有选择性。30．权利要求25的化合物，其特征在于对PTPα家族具有选择性。31．权利要求25的化合物，其特征在于对PTPα具有选择性。32．权利要求25的化合物，其特征在于对PTPε具有选择性。33．权利要求25的化合物，其特征在于对CD45具有选择性。34．权利要求25的化合物，其特征在于对PTPβ家族具有选择性。35．权利要求25的化合物，其特征在于对PTPβ具有选择性。36．权利要求25的化合物，其特征在于对PTP-DEP1具有选择性。37．权利要求25的化合物，其特征在于对PTP-LAR家族具有选择性。38．权利要求25的化合物，其特征在于对PTP-LAR具有选择性。39．权利要求25的化合物，其特征在于对PTPσ具有选择性。40．权利要求25的化合物，其特征在于对PTPδ具有选择性。41．权利要求25的化合物，其特征在于对PTPμ家族具有选择性。42．权利要求25的化合物，其特征在于对PTPμ具有选择性。43．权利要求25的化合物，其特征在于对PTPκ具有选择性。44．权利要求25的化合物，其特征在于对PTP1B家族具有选择性。45．权利要求25的化合物，其特征在于对PTP1B具有选择性。46．权利要求25的化合物，其特征在于对TC-PTP具有选择性。47．权利要求25的化合物，其特征在于对SHP-PTP家族具有选择性。48．权利要求25的化合物，其特征在于对SHP-1具有选择性。49．权利要求25的化合物，其特征在于对SHP-2具有选择性。50．权利要求25的化合物，其特征在于对PTPζ家族具有选择性。51．权利要求25的化合物，其特征在于对PTPζ具有选择性。52．权利要求25的化合物，其特征在于对PTPγ具有选择性。53．权利要求25的化合物，其特征在于对PTP-PEST家族具有选择性。54．权利要求25的化合物，其特征在于对PTPH1家族具有选择性。55．权利要求25的化合物，其特征在于对PTPH1具有选择性。56．权利要求25的化合物，其特征在于对PTPD1具有选择性。57．权利要求25的化合物，其特征在于对PTPD2具有选择性。58．权利要求25的化合物，其特征在于对PTPMEG1具有选择性。59．权利要求25的化合物，其特征在于对IA-2家族具...

【专利技术属性】
技术研发人员：卢茨S里克特，亨里克S安德森，约瑟夫瓦格纳，克劳斯B杰普森，尼尔斯PH莫勒，斯文布兰纳，朗杰普森，奥利H奥尔森，拉斯F艾弗森，丹尼尔D霍尔斯沃思，弗兰克U阿克斯，纪雨，托德K琼斯，威廉C里普卡，罗伊T乌耶达，苏京，法里德巴克尔，卢克M贾奇，
申请(专利权)人：诺沃挪第克公司，昂托根公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]