糖皮质类固醇在制备治疗轻度/早期COPD(慢性阻塞性肺病)的药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及糖皮质类固醇在制备用于治疗ＦＥＶ↓［１．０］值大于预期ＦＥＶ↓［１．０］的６５％且在支气管扩张药实验中具有＜１０％的可逆性的慢性阻塞性肺病（ＣＯＰＤ）患者的药物中的应用。本发明专利技术还涉及治疗ＦＥＶ↓［１．０］值大于预期ＦＥＶ↓［１．０］的６５％且在支气管扩张药实验中具有＜１０％的可逆性的ＣＯＰＤ患者的方法，其中给需要该治疗的患者施用治疗有效量的糖皮质类固醇。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
糖皮质类固醇在制备治疗轻度/早期COPD(慢性阻塞性肺病)的药物中的应用                   专利
本专利技术提供了用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的药物的制备方法。特别是，本专利技术涉及糖皮质类固醇在治疗轻度/早期COPD的用途。专利技术背景慢性阻塞性肺病(COPD)是工业化国家的常见病(在英国45岁以上人群中约6％的男性和约4％的女性患有此病)，并且造成相当高的发病率和死亡率。多数患者为吸烟者。与COPD有关的两种最主要的疾病是慢性支气管炎和肺气肿。慢性支气管炎是长期性支气管疾病，该病患者粘液产生增多并产生其他的粘膜变化。症状是咳嗽和吐痰并发展为呼吸浅促。由于周期性感染，慢性支气管炎经常会恶化。多年的支气管缩小和堵塞造成呼吸困难并最终丧失劳动能力。对气流抵抗力的逐年下降通常是渐进性的，并且伴有呼吸道的过度反应。然而，与气喘相反，过度反应大多取决于基线阻塞(baseline obstruction)，并且基线阻塞几乎是无法通过支气管扩张药治疗逆转的。肺气肿是影响肺泡和/或细小支气管末端的慢性肺病。肺失去其弹性，并且肺的面积因空气空间的扩大而受到破坏。这些扩大的面积捕集了“不新鲜的”空气，并且不能有效地与新鲜空气进行交换。这就造成了呼吸困难，并且导致血液供氧量不足。患肺气肿患者的主要症状是呼吸浅促。COPD的治疗总是不能令人满意。目前对COPD的治疗仅仅是在其进一步发展的阶段采用各种吸入或口服施用支气管扩张药或者吸入抗胆碱能药的方法。对于更严重的COPD，如果患者经过开始几周的治疗表现出好转，可以继续口服类固醇并吸入类固醇例如糖皮质类固醇。这些治疗的问题是没有患者认为有效。新近公开了有关COPD新疗法的最新回顾(Thorax,53(1998),137-147)。其中清楚地指明仅仅是没有证据表明糖皮质类固醇可用于COPD。近来已经对吸入丙酸氟替卡松与安慰剂进行了对中度COPD患者进行6个月的比较治疗(Lancet-->351(1998),773-780)。在某些疾病变量中发现了最低限度的、但是具有统计意义的改善，但是COPD的主要方面-疾病的进程不是该研究的对象。为了对其数据进行解释，作者推测，对于严重的COPD，某种程度的类固醇敏感性炎症使该患者群体丧失劳动能力。对于呼吸道阻塞对中度异常无关紧要的COPD轻度阶段，则认为抗炎治疗没有影响或者药物例如吸入类固醇的影响很小或是短暂的(Eur.Resp.J.5(1992),1254-1261；Lancet,351(1998),766-767；Thorax53(1998),137-147)。最大的忧虑是缺少能减缓该疾病进程、即减慢每秒钟用力呼气量(FEV1.0)逐年下降的速度的治疗方法(除了停止吸烟之外)。无论对于处于何种阶段的COPD患者均缺乏有效的治疗。已经表明，停止吸烟可以降低COPD的肺功能衰退速度，并且与此同时，仅仅长期对COPD进行治疗才会成功。但是，对于大多数患者来说，停止吸烟是非常困难的。特别不幸的是，目前尚没有已知药物治疗方法可以减缓那些仅仅是轻度/早期COPD、但是处于肺功能迅速衰退的高度危险之中、因此使其严重丧失劳动能力的患者疾病的进程。Renkema等在Chest 109(1996),1156-1162中公开了皮质类固醇可以用于COPD患者的长期治疗。然而，其中清楚地说明，在对皮质类固醇对COPD患者的疗效进行评价时，基本上排除了患有气喘的患者，即排除了支气管扩张药实验中可逆性＞10％的患者。再者，其中阐明了“如此深入进行的研究表明，与治疗气喘患者相比，用皮质类固醇对COPD患者进行长期治疗的有益效果是微小的和显著性很低的”。因此，本专利技术的一个目的是寻找适用于制备治疗轻度/早期COPD、包括肺功能衰退减弱药物的适宜的化合物。本专利技术的另一个目的是提供治疗患轻度/早期COPD患者的方法。                      专利技术概述本专利技术出人意料地发现糖皮质类固醇可以有效地治疗轻度/早期COPD，即使不断地接触致病因素、特别是吸烟例如吸纸烟。轻度COPD患者被定义为每秒钟用力呼气量(FEV1.0)值大于预期FEV1.0的65％的患者，并且这些患者与气喘患者的区别在支气管扩张药实验中具有＜10％的可逆性。本专利技术提供了糖皮质类固醇在制备用于治疗FEV1.0值大于预期FEV1.0的65％且在支气管扩张药实验中具有＜10％的可逆性(用支气管扩-->张药测量FEV1.0值和可逆性)的慢性阻塞性肺病患者的药物中的应用。另一方面，本专利技术提供了治疗FEV1.0值大于预期FEV1.0的65％且在支气管扩张药实验中具有＜10％的可逆性的慢性阻塞性肺病患者的方法。该方法的特征在于给需要该治疗的患者施用治疗有效量的糖皮质类固醇。附图的简要说明图1所有患者随时间的线性变化。图2阻塞＜26年的患者(后面将定义)随时间的线性变化。接受实验患者的肺功能逐年衰退与某些正常健康个体大致接近。图3阻塞＜36年的患者(后面将定义)随时间的线性变化。图4阻塞＞36年的患者(后面将定义)随时间的线性变化。图5相对阻塞的年数(后面将定义)随时间线性变化的差异。                   专利技术详述本专利技术通过用3年的时间对大量患者进行治疗证明了糖皮质类固醇可以成功地治疗轻度COPD。所选择的患者符合上面列出的轻度COPD的标准并且都是吸烟者。临床实验结果表明，对于轻度/早期COPD尽早使用糖皮质类固醇将会显著改善患者的状况，即通过治疗显著减缓了疾病的进程。吸烟较少者用类固醇治疗对逐年衰退FEV1.0值的有益效果比严重吸烟者更为显著(图5)。阻塞超过36年的患者受益较少，因此难以适当地治疗，尽管某些人也可从该治疗中收益。然而，根据新的数据，即使是这些更为严重的吸烟患者，如果它们控制减少吸烟量，也会变得对本专利技术的治疗更易感应。因此，本专利技术可用于制备治疗吸烟少于46年、适宜地是少于36年、优选少于26年、更优选少于16年的COPD患者的药物。由附图可见，在产生区别效果之前必须将治疗持续一定的时间。治疗时间必须为至少一年。优选的是，对患者进行至少为期3年的治疗。本专利技术所用的糖皮质类固醇优选为抗炎的糖皮质类固醇。其中可用于制备本专利技术药物的糖皮质类固醇可以提及的是：倍他米松(例如戊酸盐)、氟替卡松(例如丙酸盐)、布地奈德、替泼尼旦、地塞米松、倍氯米松(例如二丙酸盐)、强的松龙、肤轻松、曲安西龙(例-->如曲安奈德)、莫米松(例如糠酸盐)、rofleponide(例如棕榈酸盐)、氟米松、氟尼缩松、环索奈德、地夫可特、corticazo1、16α,17α-亚丁基二氧-6α,9α-二氟-11β,21-二羟基-孕-1,4-二烯-3,20-二酮、6α,9α-二氟-11β-羟基-16α,17α-亚丁基二氧-17α-甲硫基-雄-4-烯-3-酮、16α,1 7α-亚丁基二氧-6α,9α-二氟-11β-羟基-3-氧代-雄-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-甲酯、9α-氯-6α-氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄-1,4-二烯-17α-甲酸甲酯、6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄-1,4-二烯-本文档来自技高网...

【技术保护点】
糖皮质类固醇在制备用于治疗ＦＥＶ↓［１．０］值大于预期ＦＥＶ↓［１．０］的６５％且在支气管扩张药实验中具有＜１０％的可逆性的慢性阻塞性肺病（ＣＯＰＤ）患者的药物中的应用。

【技术特征摘要】
SE 1998-4-20 9801368-31．糖皮质类固醇在制备用于治疗FEV1.0值大于预期FEV1.0的65％且在支气管扩张药实验中具有＜10％的可逆性的慢性阻塞性肺病(COPD)患者的药物中的应用。2．权利要求1的应用，进行至少一年的治疗。3．权利要求2的应用，进行至少三年的治疗。4．权利要求1的应用，其中糖皮质类固醇是布地奈德或其异构体或酯。5．权利要求1的应用，其中糖皮质类固醇是rofleponide或其酯。6．前述任一权利要求的应用，其中糖皮质类固醇与一种或多种可药用添加剂、稀释剂或载体混合。7．权利要求6的应用，其中糖皮质类固醇以每剂量100μg至25mg的量与一种或多种可药用添加剂、稀释剂或载体混合。8．权利要求7的应用，其中糖皮质类固醇以每剂量100μg至2000μg的量与一种或多种可药用添加剂、稀释剂或载体混合。9．权利要求1-8中任何一项的应用，其中糖皮质类固醇以粒径小于10μm的附聚类固醇颗粒形式给药。10．权利要求1-8中任何一项的应用，其中糖皮质类固醇以含有粒径均小于10μm的类固醇和载体的附聚颗粒形式给药。11．权利要求1-8中任何一项的应用，其中糖皮质类固醇以含有粒径小于10μm的类固醇和粗载体颗粒的有序混合物形式给药。12．前述任一权利要求的应用，其中糖皮质类固醇对患者的给药量为每天100μg至3000μg，以单次剂量或多次剂量、分每天1-4次给药。13．权利要求12的应用，其中糖皮质类固醇对患者的给药量为每天200μg至1600μg。14．权利要求12或13的应用，其中糖皮质类固醇对患者的给药量为200μg、每天两次或者400μg、每天两次。15．权利要求1-14中任何一项的应用，其中患者具有少于36阻塞年的吸烟量、适宜的是少于26阻塞年，优选少于16阻塞年。16．治疗FEV1.0值...

【专利技术属性】
技术研发人员：CG珀松，R布拉特桑德，S奥尔松，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]