【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及可用于治疗和预防高血压的化合物及它们的组合物。更准确地说是涉及所述抗高血压药物系统和局部使用特别是用于心血管区域的用途。更准确地说，本专利技术涉及新的具有改进疗效的化合物。在高血压的治疗中使用的先有技术已知化合物的疗效有限。通常将所述抗高血压药物联合其它对血管系统具有医疗活性的药物来进行高血压的治疗，其中所述血管活性药物例如钙拮抗剂、利尿药、β-阻断剂、ACE抑制剂。例如当单独使用时，血管紧张素的抗高血压拮抗剂(如氯沙坦)、钙拮抗剂(如二氢吡啶)、利尿药(例如噻嗪衍生物)、直接和间接的血管扩张剂(如长压定、扎普司特)不能确保治疗成功。另外，必须指出，一些抗高血压药对呼吸器官引起副作用，如支气管缩小、呼吸困难。例如用于治疗心绞痛和心律不齐的抗高血压药(如噻吗洛尔和心得安)造成所述副作用。其它抗高血压药通过抑制磷酸二酯酶引起血管舒张并引起各器官(胃肠、心血管、眼等)的副作用，例如见Sildenafil和扎普司特。我们认为，需要治疗作用改善的抗高血压活性组合物，该组合物在高血压的病理学治疗中可用于系统性和局部性应用，特别是心血管区域。另外，特别需要具有β-阻断或抗磷酸二酯酶作用、较低副作用的抗高血压药。本申请人出乎预料并令人惊奇地发现，在高血压病理学治疗中能够系统和局部使用(特别是心血管区域)的化合物和药用组合物，它们具有改善的医疗作用并且没有已知抗高血压药的副作用。本专利技术的一个目的就是，提供具有抗高血压活性的硝酸盐化合物或其药用组合物，它们可系统和局部使用，特别是用于心血管区域，所述化合物的特征是含有至少一个能够成盐的反应基团，所述化合物可选自...
【技术保护点】
选自下列类型化合物的硝酸盐：（Ａ１ｂ）类：＊＊＊ （Ａ１ｂ）Ｘ↓［Ａ１］＝－ＣＯＯＨ， ＊＊＊ （Ⅸａ）；Ｒ↓［Ａ１］＝－ＣＨ↓［２］ＯＨ， ＊＊＊ （Ⅸｂ）；Ｒ↓［Ａ１］＝－Ｏ与Ｒ↑［Ⅲ］↓［Ａ１］自由价，以便与５位的 碳原子形成酮基，Ｒ↓［Ａ１］与Ｒ↑［Ⅰ］↓［Ａ１］一起和式（Ａ１ｂ）化合物中杂环上的４及５位碳原子、Ｒ↑［Ⅳ］↓［Ａ１］和Ｒ↑［Ⅲ］↓［Ａ１］自由价形成含有－ＣＯＯＨ基团的６个碳原子的芳环：＊＊＊ （Ⅸｃ）；Ｒ↑［Ⅰ］↓［Ａ１］＝Ｈ 、Ｃｌ；Ｒ↑［Ⅰ］↓［Ａ１］与Ｒ↓［Ａ１］、Ｒ↑［Ⅳ］↓［Ａ１］、Ｒ↑［Ⅲ］↓［Ａ１］和式（Ａ１ｂ）杂环上的４及５位碳原子形成含有一个－ＣＯＯＨ基团的芳环（Ⅸｃ），Ｒ↑［Ⅰ］↓［Ａ１］与Ｒ↑［Ⅳ］↓［Ａ１］和式（Ａ１ｂ）杂环上的４位 碳原子形成下面的５个碳原子的饱和环：＊＊＊ （Ⅸｄ）；Ｒ↑［Ⅱ］↓［Ａ１］＝－（ＣＨ↓［２］）↓［３］－ＣＨ↓［３］、－Ｏ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［３］；Ｒ↑［Ⅲ］↓［Ａ１］＝Ｈ，自由价，Ｒ↑［Ⅲ］↓［Ａ１］自由价与Ｒ↑［Ⅳ］ ...
【技术特征摘要】
IT 1998-6-19 MI98A0014081．选自下列类型化合物的硝酸盐(A1b)类 ；RA1=-O与RⅢA1自由价，以便与5位的碳原子形成酮基，RA1与RⅠA1一起和式(A1b)化合物中杂环上的4及5位碳原子、RⅣA1和RⅢA1自由价形成含有-COOH基团的6个碳原子的芳环 RⅠA1=H、Cl；RⅠA1与RA1、RⅣA1、RⅢA1和式(A1b)杂环上的4及5位碳原子形成含有一个-COOH基团的芳环(Ⅸc)，RⅠA1与RⅣA1和式(A1b)杂环上的4位碳原子形成下面的5个碳原子的饱和环 RⅡA1=-(CH2)3-CH3、-O-CH2-CH3；RⅢA1=H，自由价，RⅢA1自由价与RⅣA1自由价在式(A1b)中杂环上的4位和5位碳原子之间形成一个双键，RⅢA1与RⅣA1、RⅠA1和式(A1b)中杂环上的4及5位碳原子形成含有一个-COOH基团的芳环(Ⅸc)；RⅣA1=自由价，RⅣA1与RⅠA1一起和式(A1b)中杂环上的4位碳原子形成5个碳原子的饱和环(Ⅸd)，RⅣA1与RⅢA1、RⅠA1一起和式(A1b)杂环上的4及5位碳原子形成含有一个-COOH基团的芳环(Ⅸc)，RⅣA1与RⅢA1皆自由价在式(A1b)中杂环上的4位和5位碳原子之间形成一个双键；(A1c)类 (A1c)类前体称为缬沙坦；(A2)类1(2H)-2,3-二氮杂萘酮腙(肼苯哒嗪)；6-(1-哌啶基)-2,4-嘧啶二胺3-氧化物(长压定)；1-[[3-(4,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑[4,3-d]嘧啶-5-基)-4-etoxy苯基]磺酰基-4-甲基-哌嗪(Sildenafil),2-(2-丙氧基苯基)-8-氮杂嘌呤-6-酮(扎普司特)；(A3)类 RⅠB1与RⅡB1彼此相同或不同地为H、CH3， 在式(Ⅺd)中t=0、1。在式(Ⅺe)中YB1可为 在式(Ⅺf)中Z=H、-OCH3；在式(A3)中XB1=-O-,-S-；n和m彼此相同或不同，为0、1； -CH2-CH(OH)-CH2-NH-CH(CH3)2(Ⅺr), 在式(Ⅺp)中S1=H、CN、OCH3、CH3、-CH2-CH3、-O-CH2-CONH-CH3、-COCH3、-CO-(CH2)2-CH3、-O-CH2-CH=CH2、-CH2-CH=CH2、环戊基或 S2=H、CH3、Cl、-SOCH3、-CONH2；S1与S2一起和相同基团(Ⅺp)中C6芳环的2及3位碳原子形成如下所示的环 其中[(*)原子连接式ⅪpⅦ中的芳环]B=-CH2-、-NH-、-CH=CH-、(*)-CO-CH2-；A=-O-、(*)-CH2-CH(OH)-、(*)-O-CH2-、(*)-S-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-,A为一个叔碳原子而同时W1为自由价以便在A和1′位碳原子之间形成一个双键-CH=CH-，在5元环(ⅪpⅦ)中A为含有一个取代基的叔碳原子，以便与1′位碳原子及与W1或W2基团中的一个(另外一个基团为自由价)形成下式所示的6个碳原子的芳环 W1=H、自由价，当W1为自由价而A为如前定义的叔碳原子时，在A和1′位碳原子之间形成一个双键；W1与W2、1′位碳原子一起和取代基A形成一个具有6个碳原子的芳环；W2=自由价、H、OH、-CH3、-ONO2、与W1=自由价一起和1′位碳原子形成一个酮基的-O,W2与W1、1′位碳原子一起和取代基A形成一个具有6个碳原子的芳环；S3=H、F、Cl、OH、NO2、-CH2-CO-NH2、-(CH2)2-OCH3、-NH-COCH3、-CH2-O-CH2-CH2-O-CH(CH3)2、-CH2-CH2-COOCH3、-NH-CO-N(C2H5)2、-NH-CO-(CH2)2-CH3、-NH-SO2-CH3、-NH-CO-NH-[环己基]、-CH2-CH2-O-CH2-[环丙基]；S4=H、Cl、-CH2-CH2-,-CH2-CH2-与同一基团(XIp)中芳环的1位及6位碳原子一起和式(A3)的XB1(等于氧)形成下式环，同时m=n=1和RⅦB1自由价 S4为叔碳原子，它与基团(Ⅺp)中芳环的1位及6位碳原子一起和式(A3)的以下部分碳原子-|C|n-(n=1)、基团XB1(等于氧)(m=1)以及RⅦB1和RⅥB1自由价，形成下式环 RⅥB1=H、自由价；RⅦB1=H、自由价；以及除所述化合物之外还包括下列化合物2-羟基-5-[1-羟基-2-[(1-甲基-3-苯基丙基)氨基]乙基]苯甲酰胺(拉贝洛尔)、1-(4-氨基-6,7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-[(四氢-2-呋喃基)羰基]哌嗪(特拉唑嗪)、1-(4-氨基-6,7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-(2-呋喃基羰基)哌嗪(哌唑嗪)、苄腈、2-[2-羟基-3-[[2-(2-(1H-吲哚-3基)-1,1-二甲基乙基]氨基]]丙氧基](布新洛尔)；(A4)类(A4a)β-[(2-甲基丙氧基)甲基]-N-苯基-N-(苯甲基)-1-吡咯烷乙胺(双苯吡乙胺)、(2S-顿式)-3-(乙酰氧基)-8-氯-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2,3-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-1,5-苯并硫代氮杂(thiazepin)-4(5H)-酮(克仑硫)、(2S-顺式)-3-(乙酰氧基)-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2,3-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-1,5-苯并硫代氮杂-4(5H)-酮(地尔硫)、γ-苯基-N-(1-苯基乙基)苯丙胺(芬地林)、α-[3-[[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]甲氨基]丙基]-3,4,5-三甲氧基-α-(1-甲基乙基)-苯乙腈(戈洛帕米)、(1S-顺式)甲氧基乙酸2-[2[[3-(1H-苯并咪唑-2-基)丙基]甲氨基]乙基]-6-氟-1,2,3,4-四氢-1-(1-甲基乙基)-2-萘酯(Mibefradil)、N-(1-甲基-2-苯乙基)-γ-苯基苯丙胺(双苯丙胺)、(R)-2-[2-[3-[[2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基氧基)乙基]甲氨基]丙氧基]-5-甲氧基苯基]-4-甲基-2H-1,4-苯并噻嗪-3(4H)-酮(司莫地尔)、N-(1,1-二甲基乙基)-α-甲基-γ-苯基苯丙胺(双苯丁胺)、α-[3-[[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]甲氨基]丙基]-3,4-二甲氧基-α-(1-甲基乙基)-苯乙腈(戊脉胺)；(A4b)2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-6-甲基-3,5-吡啶二羧酸3-乙酯5-甲酯(氨氯地平)、1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酯2-氧代丙酯(阿雷地平)、[S-(R*,R*)]-1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酯1-(苯基甲基)-3-吡咯烷基酯(巴尼地平)、(R*,R*)-±-1,4-二氢-2,6二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酯1-(苯基甲基)-3-哌啶酯(贝尼地平)、(E)-±-1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸2-甲氧基乙酯3-苯基-2-丙烯酯(西尼地平)、5-(5,5-二甲基-1,3,2-dioxaphosphorinane-2-基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3-吡啶羧酸2-[苯基(苯甲基)氨基]乙酯对氧化物(P-oxide)(依福地平)、±-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸2-[[(4-氟苯基)甲基]甲氨基]乙酯1-甲基乙酯(依高地平)、4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸乙酯甲酯(非洛地平)、4-(4-苯并呋咱基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸5-甲酯3-(1-甲基)乙酯(伊拉地平)、(E)-4-[2-[3-(1,1-二甲基乙氧基)-3-氧代-1-丙烯基]苯基]-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸二乙酯(拉西地平)、1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸2-[(3,3-二苯基-丙基)甲氨基]-1,1-二甲基乙酯甲酯(乐卡地平)、1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]乙酯甲酯(马尼地平)、1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酯2-[甲基(苯甲基)氨基]乙酯(尼卡地平)、1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸二甲酯(硝苯吡啶)、2-氰基-1,4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基-苯基)-3,5-吡啶二羧酸3-甲酯5-(1-甲基乙基)酯(尼伐地平)、1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸2-甲氧基乙酯1-甲基乙酯(硝苯吡酯)、1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酯2-甲基丙酯(尼索地平)、1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸乙酯甲酯(尼群地平)；(A4c)1-(二苯基甲基)-4-(3-苯基-2-丙烯基)哌嗪(肉桂苯哌嗪)、(E)-1[双(4-氟苯基)甲基]-4-(3-苯基-2-丙烯基)哌嗪(氟桂利嗪)、4-[4,4-双(4-氟苯基)丁基]-N-(2,6-二甲基苯基)-1-哌嗪乙酰胺(利多氟嗪)、1-[双(4-氟苯基)甲基]-4-[(2,3,4-三甲氧基苯基)甲基]哌嗪(洛美利嗪)；(A4d)N,N-二甲基-3-[[1-(苯基甲基)-环庚基]氧基]-1-丙胺(苄环烷)、1-[2-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基]-3-苯基-1-丙酮(乙胺苯丙酮)、3,4-二甲氧基-N-甲基-N-[3-[4-[[2-(1-甲基乙基)-1-中氮茚基]磺酰基]苯氧基]丙基]苯乙胺(泛托法隆)；(A7)类(A7a)6-氯-3,4-二氢-3-[(2-丙烯基硫代基)甲基]-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺胺1,1-二氧化物(烯硫噻二嗪)、3,4-二氢-3-(苯基甲基)-6-三氟甲基-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺胺1,1-二氧化物(苄氟噻嗪)、6-氯-3-[[(苯基甲基)硫代基]甲基]-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺胺1,1-二氧化物(苄硫噻嗪)、6-氯-3,4-二氢-3-(苯基甲基)-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺胺1,1-二氧化物(苄氢氯噻嗪)、6-氯-3,4-二氢-3-(2-甲基丙基)-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺胺1,1-二氧化物(异丁噻嗪)、6-氯-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺胺1,1-二氧化物(氯噻嗪)、2-氯-5-(2,3-二氢-1-羟基-3-氧代-1H-异吲哚-1-基)苯磺胺(氯噻酮)、6-氯-3-(环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺胺1,1-二氧化物(环戊氯噻嗪)、3-双环[2.2.1]-庚-5-烯-2-基-6-氯-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺胺1,1-二氧化物(环己氯噻嗪)、6-氯-3,4-二氢-3-[[(2,2,2-三氟乙基)硫代基]甲基]-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺胺1,1-二氧化物(氟硫噻嗪)、6-氯-3-乙基-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺胺1,1-二氧化物(乙噻嗪)、7-氯-1,2,3,4-四氢-4-氧代-2-苯基-6-喹唑啉磺胺(苯喹唑酮)、3-(氨基磺酰基)-4-氯-N-(2,3-二氢-2-甲基-1H-吲哚-1-基)苯甲酰胺(吲哒帕胺)、6-氯-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺胺1,1-二氧化物(双氢氯噻嗪)、3,4-二氢-6-三氟甲基-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺胺1,1-二氧化物(双氢氟噻嗪)、6-氯-3-(氯甲基)-3,4-二氢-2-甲基-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺胺1,1-二氧化物(甲氯噻嗪)、3,4-二氢-6-甲基-2H-1-苯并硫代吡喃-7-磺胺1,1-二氧化物(Methycrane)、7-氯-1,2,3,4-四氢-2-甲基-3-(2-甲基苯基)-4-氧代-6-喹唑啉磺胺(甲苯喹唑酮)、6-氯-3-[(4-氟苯基)甲基]-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺胺1,1-二氧化物(双氟噻嗪)、6-氯-3,4-二氢-2-甲基-3-[[(2,2,2-三氟乙基)硫代基]甲基]-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺胺1,1-二氧化物(多噻嗪)、7-氯-2-乙基-1,2,3,4-四氢-4-氧代-6-喹唑啉磺胺(喹乙唑酮)、6-氯-3,4-二氢-3-三氯甲基-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺胺1,1-二氧化物(四氯甲噻嗪)、6-氯-3-(二氯甲基)-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺胺1,1-二氧化物(三氯噻嗪)；(A7b)3,7-二氢-1,3-二甲基-7-(4-吗啉基甲基...
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