新的化合物制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的新化合物和它们的治疗学上可接受的盐，它们抑制外源性或内源性刺激的胃酸分泌并因此能用于预防和治疗胃肠道炎性疾病。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的化合物、和它们的治疗学上可接受的盐，其抑制外源性或内源性刺激的胃酸分泌并因此能够用于预防和治疗胃肠道炎性疾病。另一方面，本专利技术涉及用于治疗的本专利技术化合物；涉及制备这样新化合物的方法；涉及含有作为活性成分的至少一种本专利技术化合物、或它的治疗学上可接受的盐的药用组合物；并且涉及活性化合物在制备用于以上指明的医疗用途的药物中的用途。背景领域用于治疗胃溃疡疾病的取代咪唑并[1，2-a]吡啶在本领域是已知的，例如，可从EP-B-0033094和US4,450,164(Schering公司)、来自EP-B-0204285和US4,725,601(Fujisawa制药公司)、来自WO9418199和WO9510518(Byk Gulden Lomberg Chem.)、和来自经J.J.Kaminski等在Journal of Medical Chemistry(第28卷，876-892，1985；第30卷，2031-2046，1987；第30卷，2047-2051，1987；第32卷，1686-1700，1989和第34卷，533-541，1991)中的出版物中已知。胃酸泵(H+，K+-ATP酶)的药理学综述参见Sachs等(1995)Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.35277-305。一方面，本专利技术因此涉及通式I的化合物或它们的药学上可接受的盐， 其中R1为(a)H，(b)C1-C6烷基，(c)C1-C6链烯基，(d)CH2OH，(e)卤素，或(f)硫代氰基R2为(a)C1-C6烷基，(b)羟基烷基，(c)C1-C6烷氧基C1-C6烷基，(d)羟基C1-C6烷氧基C1-C6烷基，(e)C1-C6烷硫基C1-C6烷基，(f)氰基C1-C6烷基，(g)卤代C1-C6烷基，或(h)氨基羰基C1-C6烷基R3为(a)H，(b)C1-C6烷氧基，(c)C1-C6烷基，(d)卤素，(e)羟基C1-C6烷基， (f)羟基C1-C6烷氧基，(g)C1-C6烷氧基C1-C6烷基，(h)C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基，(i)C1-C6烷氧基羰基，(j)C1-C6链烷酰基，(k)卤代C1-C6烷基，(l)NO2，(m)CN，(n)C1-C6磺酰基，(o)C1-C6亚硫酰基，(p)C1-C6烷硫基，(q)C1-C6烷基氨基磺酰基，(r)C1-C6(烷基)2氨基磺酰基，(s)氨基磺酰基，(t)C1-C6烷基磺酰基氨基，(u)C1-C6(烷基磺酰基)2氨基，(v)三氟甲基磺酰基氨基，(x)C1-C6烷基羰基氨基，(y)C1-C6烷氧基羰基氨基，或(z)由一个或两个C1-C6烷基任选取代的C1-C6氨基羰基氨基，R4为(a)H，(b)C1-C6烷基，(c)卤代C1-C6烷基，(d)C1-C6烷氧基，或(e)卤素Ar为由R5、R6和/或R7取代的苯基、噻吩基、呋喃基、萘基或吡啶基。X为 或 R5为(a)H，(b)C1-C6烷基，(c)C1-C6烷氧基，(d)羟基，(e)羟基C1-C6烷基，(f)羟基C1-C6烷氧基，(g)卤代C1-C6烷基，(h)卤代C1-C6烷氧基，(i)C1-C6烷氧基C1-C6烷基，(j)卤素，(k)羟基C1-C6烷氧基C1-C6烷基，(l)CN，(m)C1-C6烷氧基羰基，(n)C1-C6烷氧基羰氧基，(o)C1-C6烷基磺酰氧基，(p)三氟甲基磺酰氧基，(q)C1-C6酰氧基C1-C6烷基，(r)C1-C6烷基磺酰基C1-C6烷基，(s)C1-C6烷基亚硫酰基C1-C6烷基，(t)C1-C6烷硫基C1-C6烷基，(u)C1-C6烷氧基羰基氨基C1-C6烷基，(v)芳基， (x)氨基C1-C6烷基，(y)NHC＝OR12(z)H或C1-C4烷基取代的 基团(aa)H或C1-C4烷基取代的 基团，或(ab)C1-C6烷基磺酰基氨基R6为(a)H，(b)C1-C6烷基，(c)卤素，(d)羟基C1-C6烷基，(e)卤代C1-C6烷基，(f)卤代C1-C6烷氧基，(e)C1-C6烷氧基C1-C6烷基，或(f)CNR7为(a)H，(b)C1-C6烷基，(c)C1-C6烷氧基，(d)卤素，(e)NO2， (f)卤代C1-C6烷基，(g)卤代C1-C6烷氧基，(h)芳氧基，或(i)CNR8为(a)H，或(b)C1-C6烷基R12为(a)C1-C6烷氧基，(b)C1-C6烷氧基C2-C4烷氧基，(c)NH2，(d)羟基C2-C4烷氧基，(e)C1-C6烷基羰氧基C2-C4烷氧基，(f)卤代C2-C4烷氧基，(g)卤代C1-C4烷基，(h)羟基C1-C4烷基，(i)C1-C6烷基羰氧基C1-C4烷基，(j)芳基，(k)芳基C1-C4烷基，(l)C1-C4硫烷基C2-C4烷氧基，(m)C1-C4亚硫酰基C2-C4烷氧基，或(n)C1-C4磺酰基C2-C4烷氧基，R5和R6处于相对于X的邻位R7处于相对于X的间位或对位R5和R8可一起形成羟基-或烷氧基取代的5-或6-元环，条件是R3和R4中的一个≠H或卤素，还有条件是R5、R6和R7中至少一个≠H，还有条件是当R5＝(y)、(z)、(aa)或(ab)时，R3和R4中至少一个≠H，还有条件是当R1＝H或Cl时，XAr≠OCH2Ar，还有条件是当R1＝H、卤素或CH2OH时，R5和R6中至少一个为C1-C6烷基，还有条件是当R2为CH2OH或CH2CN时，R5和R6中至少一个为C1-C6烷基。术语“芳基”包括由1-3个选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或CF3的取代基任选取代的苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基或咪唑基如在此使用的术语“C1-C6烷基”指的是具有1至6个碳原子的直形或分枝的烷基。C1-C6烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和直链或分枝链的戊基和己基。术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。术语“吡啶”包括2-、3-和4-异构体并且术语噻吩基和呋喃基包括2-和3-异构体。两种对映体的纯的对映体、外消旋混合物和不等量的混合物处于本专利技术范围内。人们应理解所有可能的非对映体形式(两种对映体的纯的对映体、外消旋混合物和不等量的混合物)处于本专利技术范围内。在本专利技术中也包括其具有式I化合物的生物功能的式I化合物的衍生物。依加工条件而定，以中性或盐形式得到式I最终产物。这些最终产物的游离碱和盐处于本专利技术范围内。使用碱性试剂例如碱或经离子交换，可用已知方法将新化合物的酸加成盐本身转化为游离碱。也可用有机或无机酸使所得到的游离碱形成盐。在酸加成盐的制备中，优选使用形成适宜的治疗学上可接受的盐的这样的酸。这样的酸的实例为氢卤酸如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸，脂肪、脂环、芳香或杂环羧酸或磺酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、丙酮酸、对羟基苯磺酸、embonic acid、甲磺酸、乙磺酸、羟基乙磺酸、卤代苯磺酸、甲苯磺酸或萘磺酸。本专利技术优选化合物为那些式I化合物，其中R1为H、CH3、CH2OH；R2为CH3、CH2CH3、CH2CH2OH、CH2CH2SCH3、CH2CH2OCH3或CH2CH2CN；R3为H、CH3、CH2CH3、F、Cl、Br本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的化合物或它们的药学上可接受的盐，＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ↑［１］为（ａ）Ｈ，（ｂ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，（ｃ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］链烯基，（ｄ）ＣＨ↓［２］ＯＨ，（ｅ）卤素，或（ｆ）硫代氰基 Ｒ↑［２］为（ａ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，（ｂ）羟基烷基，（ｃ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，（ｄ）羟基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，（ｅ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷 硫基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，（ｆ）氰基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，（ｇ）卤代Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，或（ｈ）氨基羰基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基Ｒ↑［３］为（ａ）Ｈ，（ｂ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基，（ｃ ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，（ｄ）卤素，（ｅ）羟基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，（ｆ）羟基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基，（ｇ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，（ｈ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基Ｃ↓ ［１］－Ｃ↓［６］烷氧基，（ｉ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基羰基，（ｊ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］链烷酰基，（ｋ）卤代Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，（ｌ）ＮＯ↓［２］，（ｍ）ＣＮ，（ｎ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］磺酰基，（ ｏ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］亚硫酰基，（ｐ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷硫基，（ｑ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基氨基磺酰基，（ｒ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］（烷基）↓［２］氨基磺酰基，（ｓ）氨基磺酰基，（ｔ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷 基磺酰基氨基，（ｕ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］（烷基磺酰基）↓［２］氨基，（ｖ）三氟甲基磺酰基氨基，（ｘ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基羰基氨基，（ｙ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基羰基氨基，或（ｚ）由一个或两个Ｃ↓［１］－Ｃ↓［ ６］烷基任选取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］氨基羰基氨基，Ｒ↑［４］为（ａ）Ｈ，（ｂ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，（ｃ）卤代Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，（ｄ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基，或（ｅ）卤素Ａｒ为由Ｒ↑［５ ］、Ｒ↑［６］和／或Ｒ↑［７］取代的苯基、噻吩基、呋喃基、萘基或吡啶基。Ｘ为＊＊＊或＊＊＊Ｒ↑［５］为（ａ）Ｈ，（ｂ）Ｃ↓［１...

【技术特征摘要】
SE 1998-8-21 9802794-91.式I的化合物或它们的药学上可接受的盐， 其中R1为(a)H，(b)C1-C6烷基，(c)C1-C6链烯基，(d)CH2OH，(e)卤素，或(f)硫代氰基R2为(a)C1-C6烷基，(b)羟基烷基，(c)C1-C6烷氧基C1-C6烷基，(d)羟基C1-C6烷氧基C1-C6烷基，(e)C1-C6烷硫基C1-C6烷基，(f)氰基C1-C6烷基，(g)卤代C1-C6烷基，或(h)氨基羰基C1-C6烷基R3为(a)H，(b)C1-C6烷氧基，(c)C1-C6烷基，(d)卤素，(e)羟基C1-C6烷基，(f)羟基C1-C6烷氧基，(g)C1-C6烷氧基C1-C6烷基，(h)C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基，(i)C1-C6烷氧基羰基，(j)C1-C6链烷酰基，(k)卤代C1-C6烷基，(l)NO2，(m)CN，(n)C1-C6磺酰基，(o)C1-C6亚硫酰基，(p)C1-C6烷硫基，(q)C1-C6烷基氨基磺酰基，(r)C1-C6(烷基)2氨基磺酰基，(s)氨基磺酰基，(t)C1-C6烷基磺酰基氨基，(u)C1-C6(烷基磺酰基)2氨基，(v)三氟甲基磺酰基氨基，(x)C1-C6烷基羰基氨基，(y)C1-C6烷氧基羰基氨基，或(z)由一个或两个C1-C6烷基任选取代的C1-C6氨基羰基氨基，R4为(a)H，(b)C1-C6烷基，(c)卤代C1-C6烷基，(d)C1-C6烷氧基，或(e)卤素Ar为由R5、R6和/或R7取代的苯基、噻吩基、呋喃基、萘基或吡啶基。X为 R5为(a)H，(b)C1-C6烷基，(c)C1-C6烷氧基，(d)羟基，(e)羟基C1-C6烷基，(f)羟基C1-C6烷氧基，(g)卤代C1-C6烷基，(h)卤代C1-C6烷氧基，(i)C1-C6烷氧基C1-C6烷基，(j)卤素，(k)羟基C1-C6烷氧基C1-C6烷基，(l)CN，(m)C1-C6烷氧基羰基，(n)C1-C6烷氧基羰氧基，(o)C1-C6烷基磺酰氧基，(p)三氟甲基磺酰氧基，(q)C1-C6酰氧基C1-C6烷基，(r)C1-C6烷基磺酰基C1-C6烷基，(s)C1-C6烷基亚硫酰基C1-C6烷基，(t)C1-C6烷硫基C1-C6烷基，(u)C1-C6烷氧基羰基氨基C1-C6烷基，(v)芳基，(x)氨基C1-C6烷基，(y)NHC＝OR12(z)H或C1-C4烷基取代的 基团(aa)H或C1-C4烷基取代的 基团，或(ab)C1-C6烷基磺酰基氨基R6为(a)H，(b)C1-C6烷基，(c)卤素，(d)羟基C1-C6烷基，(e)卤代C1-C6烷基，(f)卤代C1-C6烷氧基，(e)C1-C6烷氧基C1-C6烷基，或(f)CNR7为(a)H，(b)C1-C6烷基，(c)C1-C6烷氧基，(d)卤素，(e)NO2，(f)卤代C1-C6烷基，(g)卤代C1-C6烷氧基，(h)芳氧基，或(i)CNR8为(a)H，或(b)C1-C6烷基R12为(a)C1-C6烷氧基，(b)C1-C6烷氧基C2-C4烷氧基，(c)NH2，(d)羟基C2-C4烷氧基，(e)C1-C6烷基羰氧基C2-C4烷氧基，(f)卤代C2-C4烷氧基，(g)卤代C1-C4烷基，(h)羟基C1-C4烷基，(i)C1-C6烷基羰氧基C1-C4烷基，(j)芳基，(k)芳基C1-C4烷基，(l)C1-C4硫烷基C2-C4烷氧基，(m)C1-C4亚硫酰基C2-C4烷氧基，或(n)C1-C4磺酰基C2-C4烷氧基，R5和R6处于相对于X的邻位R7处于相对于X的间位或对位R5和R8可一起形成羟基-或烷氧基取代的5-或6-元环，条件是R3和R4中的一个≠H或卤素，另外的条件是R5、R6和R7中至少一个≠H，另外的条件是当R5＝(y)、(z)、(aa)或(ab)时，R3和R4中的一个≠H，另外的条件是当R1＝H时，R7≠CH3，另外的条件是当R2＝CH2OH或CH2CN时，R5和R6中的一个≠H。2.权利要求1的化合物或它们的药学上可接受的盐，其中R1为H、CH3、CH2OH；R2为CH3、CH2CH3、CH2CH2OH、CH2CH2SCH3、CH2CH2OCH3或CH2CH2CN；R3为H、CH3、CH2CH3、F、Cl、Br、OCH3、OCH2CH3、CH2OH、CH2CH2OH、OCH2CH2OH、CH2CH2OCH3、OCH2CH2OCH3、C＝OOCH3、C＝OOCH2CH3、C＝OCH3、C＝OCH2CH3、C＝OCH(CH3)2或C＝OCH2CH2CH3；R4为H、CH3、CH2CH3、F、Cl、Br、OCH3或OCH2CH3；Ar为苯基、噻吩基、呋喃基或萘基；X为 或 R5为H、CH3、CH2CH3、OCH3、OH、CH2OH、CH2OCH3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、OCH2CH2OH、OC＝OOCH3、OC＝OCH2CH3、OCHF2、OCF3、F、Cl、Br、CN、苯基、CH2CH2OC＝OCH3、CH2NHC＝OOCH3或CH2NHC＝OOCH2CH3；R6为H、CH3、CH2CH3、CF3、OCF3、OCF2H、F、Cl、Br或CH2OCH3；R7为H、F、Cl、Br、OCF2H或OCF3；R8为H或CH3、或CH2CH3。3.权利要求1的化合物或它们的药学上可接受的盐，其中R1为H、CH3或CH2OH；R2为CH3、CH2CH3、CH2OH、CH2SCH3、CH2OCH3或CH...

【专利技术属性】
技术研发人员：K阿明，M达尔斯特伦，P诺德贝里，I斯塔克，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]