本发明专利技术主要涉及用于治疗神经变性疾病和紊乱的组合物及方法，特别是用于治疗眼科疾病和紊乱的组合物及方法。本发明专利技术提供了包括但不限于１，２－二苯乙烯衍生化合物的苯乙烯基衍生化合物以及包含这些化合物的组合物，其用于治疗和预防包括与年龄相关的黄斑变性（ＡＭＤ）和斯塔加特氏的眼科疾病和紊乱。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】交叉参考本申请要求了分别在2007年6月22日和2007年4月20日提交的美国临时申请第60/937,002和60/913,241号的优先权，在此将它们的全部内容引入作为参考。
技术介绍
全世界已经有数百万的患者患有神经变性疾病，例如青光眼、黄斑变性和阿耳茨海默氏病(Alzheimer′s disease)。由于这些疾病使得生活品质大大下降，在该领域的药物的研究和开发显得十分重要。 在美国有一千万至一千五百万的患者深受黄斑变性之苦，并且其已经成为全球老年人致盲的主要原因。年龄相关的黄斑变性影响中央视觉并引起称作黄斑的视网膜的中央部位的感光细胞减少。黄斑变性可以分为两种类型干型和湿型。干型比湿型更为常见，大约90％的年龄相关的黄斑变性(AMD)患者经诊断为干型。该疾病的湿型和地图样萎缩(geographic atrophy)(其是干型AMD的末期的表型)导致最严重的视觉丧失。先前认为所有患有湿型AMD的患者都曾经较长时间地患有干型AMD。年龄相关的黄斑变性的确切原因至今未知。所述干型AMD可能由与色素在黄斑视网膜色素上皮细胞中沉积有关的黄斑组织的衰老和变薄引起的。在湿型AMD中，在视网膜下生长出新的血管，形成瘢痕组织，导致出血和渗出液体。位于其上的视网膜遭到严重损伤，在中央视觉上产生”盲”区。 对于大多数的患有干型黄斑变性的患者而言，至今还没有有效的治疗方法。由于干型会逐步发展为湿型黄斑变性，防止或者延缓干型AMD病情发展的医疗介入对患有干型AMD的患者是有利的，并且可能降低湿型的发病率。 患者察觉的视力衰退或者在例行眼科检查中由眼科医师发现的典型的特征可能为年龄相关的黄斑变性的第一征兆。在黄斑的视网膜色素上皮细胞下的“玻璃疣(drusen)”或膜屑的形成通常是形成AMD的第一生理征兆。后期症状包括直线的视觉扭曲，以及在一些严重的病例中，在中央视觉出现暗区、模糊区域或者缺失视觉的区域；并且可能发生色觉变化。 不同形式的与遗传有关的黄斑变性也可以出现在年轻患者身上。其它的黄斑病有遗传性的、营养性的、创伤性的、感染性的或其它生态学因素的黄斑病。 青光眼是用来描述引起缓慢地逐渐视野丧失的一系列疾病(通常是无症状的)的通称术语。没有症状可能导致青光眼直至疾病的末期才作出延迟诊断。在美国青光眼的患病率估计在两百二十万，其中大约有120,000病例的致盲的原因可归结于此。这种疾病在日本特别普遍，大约有四百万报告病例。在世界的许多地方，人们不能像在美国和日本那样便利地接受治疗，因此青光眼成为全球世界致盲的主要原因。即使患有青光眼的患者没有失明，他们的视觉也通常受到严重的损害。 青光眼的周边视野的逐渐丧失是由视网膜中神经节细胞的死亡引起的。神经节细胞为连接眼睛和大脑的特种投射神经元。青光眼通常伴随着眼内压的升高。目前的治疗包括使用降低眼内压的药物；然而，现在的降低眼内压的疗法通常不足以完全抑制病情的发展。神经节细胞被认为是对压力敏感并且在降低眼内压之前可能遭受永久的变性。出现越来越多的正常眼压的青光眼的病例，其中，神经节细胞在没有观察到眼内压升高的情况下发生变性的。由于目前的青光眼药物仅仅治疗眼内压，因此需要开发防止神经节细胞变性或者使其逆向变性的新的治疗药物。 最近的报道提到青光眼除了特别侵害视网膜神经元外，还是一种神经变性疾病，其类似于大脑的阿耳茨海默氏病和帕金森病。眼睛的视网膜神经元起源于大脑的间脑神经元。尽管通常错误地认为视网膜神经元不为大脑的一部分，但是视网膜细胞为中枢神经系统的关键组分，其从感光细胞中传输信号。 阿耳茨海默氏病(AD)为老年痴呆中最常见的类型。痴呆症为严重影响人进行日常活动能力的大脑紊乱。仅在美国就有四百万的阿耳茨海默氏病患者。该疾病的特征为对记忆和其它精神功能至关重要的大脑区域中的神经细胞的丧失。目前市售可得的药物在一段时间内能够缓解AD症状，但是没有能治疗或者完全抑制精神功能逐步减退的药物。近来的研究表明在患有AD的患者中，承载(support)神经元或神经细胞的神经胶质细胞可能存在缺陷，但是引起AD的原因至今未知。患有AD的个体似乎具有更高的青光眼和年龄相关的黄斑变性的发病率，说明眼睛和大脑的这些神经变性疾病可能存在相似的发病机理(参见Giasson，et al.Free Radic.Biol.Med.321264-75(2002)；Johnsonet al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 9911830-35(2002)；Dentchevet al.，Mol.Vis.9184-90(2003))。 神经元细胞的死亡解释了这些疾病的病理学。不幸的是，已经发现几乎不存在能够提高视网膜神经细胞，特别是感光细胞存活率的组合物和方法。因此，存在需要确定和开发出可以用于治疗和预防在发病学机制中以神经细胞死亡作为主要或辅助因素的一系列视网膜疾病和紊乱的组合物。 在脊椎动物的感光细胞中，光子的发光导致11-顺式-亚视黄基生色团向全反式-亚视黄基异构化作用，并从视觉视蛋白受体中解偶联。这种光致异构化引起视蛋白的构象变化，其反过来引起称作光转导的生物链反应(Filipek et al.，Annu.Rev.Physiol.65851-79(2003))。视色素的再生需要在总称为类视黄醇(视觉)周期的过程中生色团重新转化为11-顺式-构象(参见，例如，McBee et al.，Prog.Retin.Eye Res.20469-52(2001))。首先，从视蛋白中释放出生色团，并在光感受器中被视黄醇脱氢酶还原。产物全反式视黄醇陷入在已知的视网膜体(retinosomes)的亚细胞结构的不溶性脂肪酸酯形式的视网膜色素上皮细胞(RPE)附近(Imanishi et al.，J.Cell Biol.164373-87(2004))。 在斯塔加特氏病(Allikmets et al.，Nat.Genet.15236-46(1997))、与充当翻转酶的ABCR运输体变异有关的疾病中，全反式视黄醛的积聚可以造成脂褐质色素(A2E)的形成，其对视网膜色素上皮细胞具有毒性并导致进行性视网膜变性，因而导致视觉的丧失(Mata etal.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 977154-59(2000)；Weng et al.，Cell 9813-23(1999))。已经考虑用视黄醇脱氢酶13-顺式-RA(异维A酸， Roche)的抑制剂治疗患者作为可能防止和减缓形成A2E并且可能具有维持正常视力的保护性作用的疗法(Radu et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1004742-47(2003))。13-顺式-RA已经用来通过抑制11-顺式-RDH减缓11-顺式-视黄醛的合成(Law et al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.161825-9(1989))，但是使用它也会引起严重的夜盲症。其他人提出通过与RPE65(为在眼睛的异构化过程中的必需的蛋白质)结合，使13-顺式-RA起到防止生色团的再生的作用(Gollapalli et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 10110030-35(2004))。Go本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种具有通式（Ａ）结构的化合物： ＊＊＊ 通式（Ａ） 该化合物为单独的Ｅ或Ｚ几何异构体或者Ｅ和Ｚ几何异构体的混合物，为互变异构体或互变异构体的混合物，为立体异构体或者为其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、Ｎ－氧化物或药物前体，其中： Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自相同或不同并且各自独立地为氢或烷基； Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］各自相同或不同并且各自独立地为氢、卤素、硝基、－ＮＨ↓［２］、－ＮＨＲ↑［１３］、－Ｎ（Ｒ↑［１３］）↓［２］、－ＯＲ↑［１２ ］、烷基或氟代烷基； Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］各自相同或不同并且各自独立地为氢或烷基；或者Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；或者Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］一起形成亚氨基； Ｒ↑［９］为氢、烷基、碳环基、杂环基、 －Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［１３］、－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１３］、－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［１３］、－ＣＯＮＨ↓［２］、－ＣＯＮ（Ｒ↑［１３］）↓［２］或－ＣＯＮ（Ｈ）Ｒ↑［１３］； Ｒ↑［１０］为氢或烷基；或者Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］与和它们连接的氮原子 一起形成Ｎ－杂环基； Ｒ↑［１１］为烷基、链烯基、芳基、碳环基、杂芳基或杂环基； 各个Ｒ↑［１２］独立地选自氢或烷基中； 各个Ｒ↑［１３］独立地选自烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基中； Ｚ为键、Ｙ或Ｗ－Ｙ，其中 Ｗ为－Ｃ（Ｒ↑［ １４］）（Ｒ↑［１５］）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）↓［２］－或－Ｎ（Ｒ↑［１２］）－； Ｙ为－Ｃ（Ｒ↑［１６］）（Ｒ↑［１７］）－或－Ｃ（Ｒ↑［１６］）（Ｒ↑［１７］）－Ｃ（Ｒ↑［２１］）（Ｒ↑［２２］）－； Ｒ↑ ［１４］和Ｒ↑［１５］各自相同或不同并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、－ＯＲ↑［１２］、－ＮＲ↑［１８］Ｒ↑［１９］、碳环基或杂环基；或者Ｒ↑［１４］和Ｒ↑［１５］一起形成氧代基团、亚氨基、肟基或肼基； Ｒ↑［１６］和Ｒ↑［１７］ 各自相同或不同并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、－ＯＲ↑［１２］、－ＮＲ↑［１８］Ｒ↑［１９］、碳环基或杂环基；或者Ｒ↑［１６］和Ｒ↑［１７］一起形成氧代基团；或者 可选择地，Ｒ↑［１４］和Ｒ↑［１６］一起形成直接键以提供连接Ｗ和 Ｙ的双键；或者可选择地， Ｒ↑［１４］和Ｒ↑［１６］一起形成直接键，以及Ｒ↑［１５］和Ｒ↑［１７］一起形成直接键，以提供连接Ｗ...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：伊恩莱斯莉斯科特，弗拉迪米尔亚历山德罗维奇库克萨，安娜加尔，马克W奥姆，珍妮弗盖奇，托马斯LJr利特尔，姜秦，拉纳米歇尔罗西特，凯文FJr麦吉，辽洼田，
申请(专利权)人：奥克塞拉有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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