制备晶粒的新装置和方法制造方法及图纸

制备晶粒的新装置和方法。一种适用于吸入疗法的物质晶粒的制备设备，包括：（ｉ）用于液体溶剂中溶解所述物质的第一储器３；（ｉｉ）可与液体溶剂混溶的所述物质的液体逆溶剂的第二储器３；（ｉｉｉ）具有第一和第二切向入口和轴向出口的圆柱形混合室２；（ｉｖ）用于将第一和第二储器的内容物以各自独立控制的流速分别通过第一和第二入口输送至混合室中的装置，来自入口和出口的这些液体流在圆筒形混合室中形成涡流而完全混合，由此使该物质的晶粒发生沉淀；和（ｖｉ）用于收集从混合室的出口排出的液体流中悬浮的晶粒的装置５。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种制备用于吸入疗法的晶粒的新设备。本专利技术还提供了制备这种晶粒的方法。生产许多产品尤其是药物产品的工业方法需要制备具有确定粒度分布的纯物质。纯物质通常通过从不很纯的溶液沉淀而制得。当沉淀发生较缓慢(例如超过约数小时)时，晶体通常成为非均一的外形和较大的粒度。在吸入疗法领域中，治疗分子一般需要“适于吸入”的粒度，通常是指空气动力学直径为1-10μm、特别是1-5μm、尤其是1-3μm。通常用于吸入治疗剂的载体分子(如乳糖)需要相当大的空气动力学直径以便它们穿透入上呼吸道的程度不会与活性成分相同，通常认为100-150μm的空气动力学直径是适宜的。但是这只是一般的情况，为了某些目的，可能会优选较小粒度的载体，甚至其大小可与治疗物质相比。具有吸入疗法所需粒度的颗粒常规上是通过粉化或微粉化的方法制备的。根据所采用的确切条件，这些方法所能产生的颗粒分布包含着具有适当粒度的颗粒级分。粉化方法适用于制备上述的较大颗粒，微粉化则适用于上述较小的颗粒。然而，粉化和微粉化有许多缺点，包括具有所需粒度的级分相对较小，这就有可能主要产生一种比所需粒度更细的级分(例如，如果影响生物利用度，则这样的颗粒是有害的)，并且产品的损耗通常可能相当大。微粉化产品的另一个性能是所产生的颗粒表面通常实质上是非晶形的(即，具有极小的结晶度)。如果存在非晶形区转化为更稳定的结晶态的趋势，这可是不希望有的。另外，非晶形物质较结晶物质更易受不良吸湿性的影响。而且微粉化方法的有效性对要微粉化的物质的晶体硬度极为敏感，其结果是难以将一些物质的颗粒度降低到某一大小以下。在这些情况下，进一步微粉化就会导致粒度分布加宽(大部分是由于更精细颗粒的产生)而不降低堆平均直径(MMD)。快速沉淀(例如由于逆溶剂稀释溶液)可产生适合大小的晶粒，但是众所周知这种技术难以控制且在制药工业尤其是有关吸入产品中还未被广泛认可。在EP A-646407、EP-A-0449454、GB2253162B和EP-B-0153843中特别描述了用“涡流混合器”混合液体的方法。我们现在专利技术了一种适用于吸入疗法的颗粒的新制备方法和装置，它克服或实质上避免了一种或多种上述缺点。因此，本专利技术首先是提供一种适用于吸入疗法的晶粒的制备方法，它包括(i)使液体溶剂中物质的溶液流和可与该液体溶剂混溶的所述物质的逆溶剂液流切向进入具有轴向出口的圆筒形混合室，由此使所述液流形成涡流而完全混合在一起并且因而产生了该物质的晶粒沉淀；和(ii)收集悬浮在由混合室的出口排出的液流中所得的晶粒。这种方法的一个具体的优点是能够连续地运行(充足供应溶液和逆溶剂)，即使对一种具体的应用来说，可能也希望只运行一段较短的时间。另外的优点包括可以以不同的MMD为中心，如果需要，再通过对操作参数的简单修正而达到颗粒的“紧密”分布(即分布的均匀度指数高)。这样，就使得本专利技术的方法具有常规的微粉化方法由于上述原因而不能具有的一种适应性。优选的是，在收集生成的晶粒之前，从混合室的出口排出的液流用液体逆溶剂稀释。第二方面，本专利技术提供一种用于制备适用于吸入疗法的物质晶粒的设备，其包括(i)溶于液体溶剂的所述物质的第一储器；(ii)用于能与该液体溶剂混溶的所述物质的液体逆溶剂的第二储器；(iii)具有第一和第二切向入口和轴向出口的圆筒形混合室；(iv)用于将第一和第二储器的内容物以独立控制的流速分别通过第一和第二入口输送到混合室的装置，在其中从入口和出口处的液体流通过形成涡流而在圆筒形混合室中完全混合，由此使物质的晶粒沉淀；和(vi)用于收集悬浮在混合室出口排出的液体流中的晶粒的装置。将第一和第二储器的内容物通过第一和第二入口以独立控制的流速分别输送到混合室的这些装置需要包括一台或多台泵。优选的是第一和第二储器各有一台泵。市售的很多种泵均适用于本专利技术的设备。例如，该泵可以是螺旋式泵或齿轮泵。基本上非脉冲的泵是优选的。当使用螺旋式泵时，可优选将其与脉冲的阻尼器同时使用。第一和第二储器的内容物可以一定范围的流量输送到混合室，该流量的选择和优化将根据物质、溶剂和逆溶剂的性质来决定。一般流量范围为5-100L/hr混合室可以由各种常规材料制成，但是将优选选择不与所述物质、溶剂或逆溶剂起反应的材料。混合室可以是任何适合的尺寸，不管是适用于实验室规模、中试规模或工业生产规模均可。悬浮在从混合室出口排出的液体中的颗粒可以通过一种或多种常规的颗粒收集技术进行收集。例如，可以使用过滤装置；各种各样适合的过滤器是本领域技术人员所公知的。过滤器可以装备有干燥设备。过滤优选在压力下进行；3巴(表压)左右的压力是适合的。如果过滤颗粒出现结块，可以通过将颗粒分散在非溶剂(例如对许多场合来说使用异辛烷)中而将其再分散，并经过超声，然后干燥(例如通过汽化)或喷雾干燥。从压滤器中回收的滤饼可以在过筛后配制成干粉或计量的吸入剂。在物质从溶液中结晶基本完成的系统中，混合室的流出物可以直接供应给喷雾干燥设备以使溶剂/逆溶剂混合物蒸发并使收集的颗粒干燥。另一种收集方法是使用液体分离用的水力旋流器。所得浆液可以喷雾干燥或通过其他传统方法干燥。使用旋液分离器的一个具体的优点在于它可通过适当地选择操作参数以从粗端或细端去除一部分粒子而能进一步细化所得粒度分布。在另一种收集方法中，将颗粒悬浮液进行超滤以除去液体。所得浆液可以喷雾干燥或通过其他传统方法干燥。本专利技术的设备可以进一步包括一些装置，用于稀释混合室出口排出的液流，该装置将逆溶剂流输送到混合室出口的下游液流和收集晶粒的该装置的上游液流来稀释从混合室出口排出的液流。稀释装置可以包括一个混合或急冷头或容器，其具有一个用于从混合室出口排出液流的入口，另一个逆溶剂流的入口和所得该混合物的出口。从混合室出口排出的液流用逆溶剂稀释的目的在于使晶粒不需要的陈化降至最少它使溶剂进一步稀释以降低晶体生长，特别是当产生富溶剂悬浮液的时候。此外，它装置晶粒以去除剩余溶剂，特别是在过滤器上收集颗粒的时候。这种稀释也有助于减少结块和凝聚。另一方面，本专利技术提供一种使用本专利技术设备来制备吸入疗法用的物质晶粒的方法，包括(i)将第一和第二储器的内容物分别通过第一和第二入口以独立控制的流速输送到混合室；和(iii)收集悬浮在从混合室出口排出的液流中的晶粒。该方法用于制备适用于吸入疗法的药物或载体的颗粒。最能体现本专利技术优点的优选方法是制备适合于吸入疗法用的药物的方法，特别是用于制备适合于吸入疗法的粒径(例如空气动力学直径)在1到10μm之间的药物的方法；适合于吸入疗法药物的例子包括镇痛药，如甲基吗啡、二氢吗啡、麦角胺、芬太尼或吗啡硷；咽炎制剂，如，地尔硫卓；抗变应性制剂，如，色甘酸盐、甲哌噻庚酮或奈多罗米(nedocromil)；抗感染药，如，头孢菌素、青霉素、链霉素、磺胺、四环素和戊烷脒；抗组胺剂，如，美沙吡林；抗发炎剂，如，倍氯米松、氟替卡松(fluticasone)、氟尼缩松(flunisolide)、布地缩松、rofleponide、莫米松(mometasone)或氟羟脱氢皮醇；镇咳药，如，那可汀；支气管扩张药，如，舒喘宁、沙美特罗(salmeterol)、麻黄素、肾上腺素、非诺特罗、福莫特罗(formoterol)、异丙肾上腺素本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种适用于吸入疗法的晶粒的制备方法，它包括：（ｉ）使液体溶剂中物质的溶液流和可与该液体溶剂混溶的所述物质的逆溶剂液流切向进入具有轴向出口的圆筒形混合室，由此使所述液流形成涡流而完全混合在一起并且因而产生了该物质的晶粒沉淀；和（ｉｉ）收集悬浮在由混合室的出口排出的液流中所得的晶粒。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：艾伦R费里，安德鲁P萨瓦格，
申请(专利权)人：葛兰素集团有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]