新的帕伐他丁钠形式制造技术

本发明专利技术提供了新的帕伐他丁钠多晶型物。各种新形式是通过从分别含有质子组分的不同溶剂系统中结晶、并通过温度控制结晶速度而选择性地获得的。本发明专利技术新的多晶型物适于用作降低血流中血清胆固醇水平的药物剂型的活性物质。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及他丁类药物(statins)，更特别涉及新的帕伐他丁钠多晶型物。
技术介绍
帕伐他丁是称为他丁类药物的一类药物化合物中的一员。他丁类药物是降低动脉粥样硬化和血胆固醇过多患者的血清胆固醇水平的最有效治疗药物。帕伐他丁是化合物]-1，2，6，7，8，8a-六氢-β，δ，6-三羟基-2-甲基-8-(2-甲基-1-氧代丁氧基)-1-萘庚酸的药物俗名(CAS登记号81093-37-0)。帕伐他丁的分子结构由式(I)代表。“帕伐他丁钠”定义为水合或无水、溶剂化或未溶剂化的帕伐他丁一钠盐。 依据U.S.4,346,227(引入本专利技术以作参考)，据报道帕伐他丁首先是作为compactin的代谢物由M.Tanaka等人在研究compactin代谢期间分离出来的。有227篇专利公开了以其内酯形式、作为游离羧酸的甲酯和作为游离羧酸的一钠盐(“帕伐他丁钠”)分离出来的帕伐他丁。帕伐他丁钠是通过核磁共振光谱、红外(“IR”)光谱、紫外广谱和薄层色谱分析的。固体形式的帕伐他丁钠是使用技术与溴化钾(“KBr”)共混合、然后压缩以形成KBr窗口或小丸而通过IR光谱分析的。所获得的帕伐他丁钠的IR光谱的吸收谱带在3400、2900、1725、1580cm-1。所有其它光谱测定是用帕伐他丁钠在溶液中重复进行的。本专利技术涉及新的帕伐他丁钠晶形，和含有它们的组合物。多晶现象是假定在固态具有一种以上晶形的分子和分子复合物的性质。一个分子可呈具有不同物理性质的多种晶形(还称为“多晶型物”)。在实验室可通过比较晶形反射出的X-射线放射经历构成性干扰的角度和通过比较在不同波长的入射红外线照射的吸收来测定存在一种以上的晶形。前一技术称为X-射线衍射光谱，发生构成性干扰的角度称为反射。多晶型物的物理性质差异是由于堆积固体中相邻分子(复合物)的定向和分子间相互作用所导致的。因此，多晶型物是具有相同分子式的不同固体，但是与多晶型物当中的其它形式相比，其具有不同的有利和/或不利的物理性质。多晶型药物化合物的一个最重要的物理性质是其各种形式在水溶液中的溶解度、特别是在患者胃液中的溶解度。其它重要性质关于晶形加工成药物制剂的容易程度，例如加工成粉末或颗粒形式以能够流动的趋势，以及决定晶形在压制成片时是否彼此粘着的表面性质。专利技术概述本专利技术涉及新的帕伐他丁钠多晶型物。这些形式称为形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式H1、形式I、形式J、形式K和形式L。本专利技术还涉及制备每种帕伐他丁钠多晶型物的方法。附图概述附附图说明图1是帕伐他丁钠形式A的特征粉末X-射线衍射图案。附图2是帕伐他丁钠形式A的红外吸收光谱。附图3是帕伐他丁钠形式B的特征粉末X-射线衍射图案。附图4是帕伐他丁钠形式B的红外吸收光谱。附图5是帕伐他丁钠形式C的特征粉末X-射线衍射图案。附图6是帕伐他丁钠形式C的红外吸收光谱。附图7是帕伐他丁钠形式D的特征粉末X-射线衍射图案。附图8是帕伐他丁钠形式D的红外吸收光谱。附图9是帕伐他丁钠形式E的特征粉末X-射线衍射图案。附图10是帕伐他丁钠形式E的红外吸收光谱。附图11是帕伐他丁钠形式F的特征粉末X-射线衍射图案。附图12是帕伐他丁钠形式F的红外吸收光谱。附图13是帕伐他丁钠形式G的特征粉末X-射线衍射图案。附图14是帕伐他丁钠形式H的特征粉末X-射线衍射图案。附图15是帕伐他丁钠形式H1的特征粉末X-射线衍射图案。附图16是帕伐他丁钠形式I的特征粉末X-射线衍射图案。附图17是帕伐他丁钠形式J的特征粉末X-射线衍射图案。附图18是帕伐他丁钠形式K的特征粉末X-射线衍射图案。附图19是帕伐他丁钠形式L的特征粉末X-射线衍射图案。专利技术详述我们已经发现了新的帕伐他丁钠多晶型物，所述多晶型物可通过其粉末X-射线反射和其红外吸收光谱与已知的非晶形帕伐他丁钠区分开以及彼此区分开。所有粉末X-射线衍射图案都是通过本领域已知方法，使用具有1050/70型测角计的Philips X-射线粉末衍射仪以2°/分钟的扫描速度获得的。使用λ＝1.5418的铜辐射。红外光谱是在使用Perkin Elmer Paragon 1000 FT-IR分光计的Nujol mull中以4cm-1分辨率、作16次扫描获得的。本专利技术新的帕伐他丁钠形式的特征红外吸收谱带无需在已经溶解在例如用于IR分析的氯仿或四氯化碳中的样本的IR光谱中观察。也就是说无论其是固体还是液相，某些IR谱带可以是固体帕伐他丁的特征；其它IR谱带是帕伐他丁钠的特征。帕伐他丁晶形表现出具有多个吸热和放热事件的DSC曲线，这是由于水解吸和相转变所致。在除形式B之外的所有形式中观察到的熔化峰在约174-176℃之间。形式B的熔点为约187℃。帕伐他丁晶形表现出吸湿特性。在80％相对湿度下1周后的水摄取最高达约15％。暴露于100％相对湿度下后，所有帕伐他丁钠形式都转化成具有约30％相对湿度的形式C。还发现，通过在120℃加热2小时，除形式B之外的所有晶形都转化成形式D。帕伐他丁钠多晶型物的特征帕伐他丁钠形式A的特征是，在粉末X-射线衍射图案中，在于2θ反射角探测的3.9，4.5，6.2，7.2，8.6，9.2，10.0，11.6，12.0，17.0和20.0±0.2°的反射。附图1再现了该衍射图案。其中在3.9，4.5，6.2和7.2±0.2°的反射是特别的特征。形式A的特征还是在Nujol mull中获得的如附图2所示的其红外吸收光谱。形式A具有在686，826，842，864，917，939，965，1013，1040，1092，1111，1156，1184，1265，1310，1330，1576和1726±2cm-1的特征吸收谱带。帕伐他丁钠形式B的特征是，在粉末X-射线衍射图案中，在于2θ反射角探测的3.6，6.1，6.6，9.0，9.6，10.1，16.4，16.8和18.6±0.2°观察到的反射。附图3再现了该衍射图案。其中在3.6，6.1，6.6，9.0，9.6，10.1和18.6±0.2°的反射是最强烈的。形式B的特征还是在Nujol mull中获得的如附图4所示的其IR光谱。在614，692，739，824，842，854，868，901，914，936，965，1011，1028，1039，1072，1091，1111，1129，1149，1161，1185，1232，1245，1318，1563，1606，1711和1730±2cm-1观察到了吸收谱带。帕伐他丁钠形式C的特征是，在粉末X-射线衍射图案中，在于2θ反射角探测的约4.8，7.6，8.6，10.0，11.8，12.4，13.0，15.5，16.0，17.4，17.9，18.4，19.7，21.0，21.8和22.8±0.2°观察到的反射。在4.8，7.6，8.7，10.0，13.0，16.0，17.4和19.7±0.2°观察到的反射，尤其是在4.8，10.0，13.0，16.0和17.4±0.2°观察到的反射是特别的特征。附图5再现了该衍射图案。形式C的特征还是在Nujol mull中获得的如附图6所示的其IR光谱。在742，829，851，870，926，940，964，1013，1038，本文档来自技高网...

【技术保护点】
帕伐他丁钠及其水合物晶体，所述晶体具有包含在于２θ反射角测定的３．９，４．５，６．２，７．２和２０．０±０．２°的特征峰的Ｘ－射线粉末衍射图案。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：V克里，C绍博，EN阿维，J阿伦希梅，
申请(专利权)人：拜奥盖尔药厂有限公司，
类型：发明
国别省市：HU[匈牙利]