水飞蓟宾纳米结晶制剂及其制备方法技术

本发明专利技术属于药物制剂技术领域。涉及一种水飞蓟宾纳米结晶制剂的处方及制备工艺。该制剂由水飞蓟宾、稳定剂、冻干保护剂组成，制成混悬液后冻干，冻干粉可用于注射给药，或将冻干粉制成口服制剂用于口服给药。经高压匀质得到的混悬液粒径小于１０００ｎｍ。本发明专利技术显著的优点是该纳米结晶混悬剂可以增加水飞蓟宾的溶解度，增加口服制剂的生物利用度，处方中不含载体和共溶剂，注射给药的毒副作用较低。体系稳定性好，制备工艺简单，便于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物制剂
涉及一种水飞蓟宾纳米结晶制剂的处方及制备工 艺。
技术介绍
水飞蓟宾(Silybin)水飞蓟宾是水飞蓟素中最主要的生物活性成分，为黄酮类 天然化合物，现有商品名为益肝灵、水林佳等，在临床上其作为肝保护剂而被广泛使用，目 前有片剂、胶囊剂等剂型。水飞蓟宾可消除自由基，抗肝脂质过氧化、抗肝纤维化、抗缺 血_再灌注损伤等；还可稳定肝细胞膜、保护肝细胞酶系统，抑制ROS活性，提高肝脏解毒功 能。水飞蓟宾虽然具有独特的理化特性及生物学功效，但由于其水溶性差，应用领域和生物 利用度受到限制。纳米结晶(nanocrystals)近年来由组合化学等筛选制备的活性化学实体的数 量稳定增加，但大部分为疏水性化合物。据统计，目前通过高通量筛选得到的药物中有40% 难溶于水，而这种情况在通过直接合成法得到的药物中达到60%。难溶性药物通过传统的 制剂方法常常难以在口服后达到治疗疾病要求的生物利用度，或难以制成供静脉给药的制 剂，从而大大限制了药物的应用。制剂工作者采取了很多方法来解决这一问题，如使用混合 溶剂、采用包合技术、微粉化或制成静脉乳剂等。直到1994年由MUller等首次报道的纳米 结晶避免了上述方法的弊端，存在明显优势。纳米结晶是利用表面活性剂的稳定作用，将药物颗粒分散在水中，通过粉碎或者 控制析晶技术形成稳定的纳米胶态分散体。体系中纳米级粒径的纯药物颗粒依靠表面活性 剂的电荷效应或/和立体效应稳定地混悬在溶液中，其中药物的平均粒径小于1 μ m，一般 在100 500nm之间。纳米结晶可以进一步制备为适合口服、注射或其他给药途径的药物 剂型，从而提高药物的吸收和生物利用度。而且纳米结晶能提高制剂中的载药量，特别适合 大剂量、难溶性药物的口服和注射给药。此外，由于处方中不含载体和共溶剂，注射给药的 毒副作用较低。高压勻质法(high-pressure homogenization)纳米结晶的制备方法主要有碾磨 法、高压勻质法、乳化法和微乳法等。本专利技术采用高压勻质法，它是先将药物微粉化制成混 悬液，然后在高压勻质机高压泵的作用下强行高速通过勻化阀的狭缝，制得纳米结晶。本法 可一步完成，也可分两步完成，即经过两个串联的均质阀，第一个均质阀的压力降较大，主 要起分散混悬剂的作用，第二个均质阀的压力降低于第一个，以提高纳米混悬液的稳定性。 本法除具备介质碾磨法的优点外，还适于制备注射用的无菌纳米结晶。但需预先将药物微 粉化，制成粒径不大于25 μ m的微粒。
技术实现思路
本专利技术针对水飞蓟宾现有的水溶差的临床应用局限性，采用高压勻质法制成水飞 蓟宾纳米结晶，再将纳米混悬液冷冻干燥后制成口服和注射制剂。可以增加口服制剂的生物利用度，而注射制剂毒副作用小，体系稳定。为实现上述目的，本专利技术的技术方案如下本专利技术的水飞蓟宾纳米结晶制剂的原辅料组成如下，均为重量份水飞蓟宾300份，稳定剂30 600份；上述稳定剂包括表面活性剂和高分子助悬剂，选自脂肪酸甘油酯、多元醇型、聚氧 乙烯型、泊洛沙姆、卵磷脂、阿拉伯胶、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚维酮、卡波普、葡聚糖 中的一种或多种。优先的，原辅料组成比例为水飞蓟宾300份，稳定剂30 300份；优先的，原辅料组成比例为水飞蓟宾300份，稳定剂30 600份；优先的，原辅料组成比例为水飞蓟宾300份，稳定剂30 100份；本专利技术的水飞蓟宾纳米结晶制备过程如下(1)将稳定剂0. 2-20重量份溶解在100体积份双蒸水中以作为分散介质，得到溶 液A ；(2)将水飞蓟宾0. 4-20重量份分散于步骤(1)制得的水相分散介质中，得到粗混 悬剂B ；(3)将步骤(2)制得的粗混悬剂B以高速剪切机13000rpm剪切l-5min，制得混悬 剂C;(4)将步骤(3)制得的混悬剂C采用高压均质法在500_2000bar下分别循环5_20 次，即得水飞蓟宾纳米结晶混悬液；(5)将上述水飞蓟宾纳米结晶混悬剂加入 10% (W/V)冻干保护剂冻干后即 得水飞蓟宾纳米结晶；步骤(5)所述冻干保护剂选自甘露醇、蔗糖、乳糖、半乳糖、壳聚糖、海藻糖中的一 种或多种。为了提高水飞蓟宾口服生物利用度和制备注射用水飞蓟宾，以增加其疗效和拓展 临床应用，本专利技术采用适当的稳定剂和高压均质法制备了水飞蓟宾纳米结晶。所使用的稳 定剂和冻干保护剂均为药物制剂领域广泛应用的辅料，无免疫刺激性、无生理毒性、无免疫 应答性，具有良好的生物相容性。通过工艺优化和处方筛选，选择适当的均质压力和稳定剂 浓度及组成，可制备出粒径大小可以控制、稳定性较好的水飞蓟宾纳米结晶。取水飞蓟宾纳 米结晶混悬液在透射电镜下观察，可见水飞蓟宾为圆球形的实体粒子，表面涂覆有稳定剂， 内核是水飞蓟宾原料药，粒径在50-1000nm之间，根据粒子的形态和大小可以判定该制剂 为水飞蓟宾纳米结晶；对水飞蓟宾纳米结晶进行原子力显微镜观察显示，粒子成圆形实体， 粒径处于100 lOOOnm，外观形态圆整；将水飞蓟宾纳米结晶混悬液与冻干保护剂混合，再 冷冻干燥后制得的水飞蓟宾纳米结晶，对其进行扫描电镜实验，水飞蓟宾纳米结晶粉末呈 不规则的结晶状态，粒径在100 lOOOnm，也可以证实纳米结晶制剂的形成。水飞蓟宾难溶于水，本专利技术所制备的纳米结晶可以显著提高水飞蓟宾的体外溶解 度和溶出速率(P < 0. 05)。犬药代动力学实验表明，口服水飞蓟宾纳米结晶可以延长平均体内滞留时间 (MRT)，增加血药浓度-时间曲线下面加(AUC)，生物利用度是普通制剂的2 4倍；静脉注 射水飞蓟宾纳米结晶可以降低血药浓度峰值，降低毒性和不良反应。水飞蓟宾纳米结晶制剂制备工艺易于放大，处方简单，将其冷冻干燥后可以提高 药物的稳定性，减小给药体积，做成口服纳米结晶混悬剂有利于儿童和老人等吞服困难的 人群适用，增加生物利用度，减小给药剂量，降低毒副作用；做成注射用冻干粉有利于降低 增添其它复杂辅料的毒性和极端PH的疼痛感，有利于急症重症患者的适用。附图说明图1 水飞蓟宾与稳定剂形成的纳米结晶的透射电镜照片。图2 水飞蓟宾与稳定剂形成的纳米结晶中单个粒子的透射电镜照片。图3 水飞蓟宾纳米结晶原子力显微镜照片。图4 水飞蓟宾纳米结晶扫描电镜照片。具体实施例方式下面结合实施例对本专利技术作详细的阐述，但不限于这些具体记载的实施例。实施例1 称取Ig水飞蓟宾，0. Ig泊洛沙姆、0. 2g卵磷脂，悬浮于IOOml双蒸水中，高速剪切 机13000rpm预分散2min。以500bar、IOOObar的压力分别均质3次，然后在1500bar压力 下均质15次，即得水飞蓟宾纳米结晶混悬液。取上述混悬液稀释到一定倍数，透射电镜下观察，微粒呈类球形，粒径在50 IOOOnm范围内。取上述混悬液按照5% (w/v)比例加入甘露醇，搅拌溶解后按照2mL/瓶分装至 西林瓶，迅速放入超低温冰箱，在-80°C温度下冷冻24小时，再取出迅速放入温度已降 至-50°C的冻干机搁板上，盖上真空罩，开启真空泵开关，冻干48小时。冻干结束后取出后 加压铝盖包装，即得水飞蓟宾纳米结晶。实施例2 称取Ig水飞蓟宾，0. 05g羟丙基纤维素、0. 25g卵磷脂，悬浮于IOOml双蒸水中，高 速剪切机13000本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种水飞蓟宾纳米结晶制剂，其特征在于原辅料的处方组成如下，均为重量份水飞蓟宾３００份，稳定剂３０～６００份；上述稳定剂包括包括表面活性剂和高分子助悬剂，选自脂肪酸甘油酯、多元醇型、聚氧乙烯型、泊洛沙姆、卵磷脂、阿拉伯胶、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚维酮、卡波普、葡聚糖中的一种或多种。

【技术特征摘要】
一种水飞蓟宾纳米结晶制剂，其特征在于原辅料的处方组成如下，均为重量份水飞蓟宾300份，稳定剂30～600份；上述稳定剂包括包括表面活性剂和高分子助悬剂，选自脂肪酸甘油酯、多元醇型、聚氧乙烯型、泊洛沙姆、卵磷脂、阿拉伯胶、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚维酮、卡波普、葡聚糖中的一种或多种。2.一种水飞蓟宾纳米结晶制剂，其特征在于处方重量比为 水飞蓟宾300份，稳定剂30 300份。3.一种水飞蓟宾纳米结晶制剂，其特征在于处方重量比为 水飞蓟宾300份，稳定剂30 600份。4.一种水飞蓟宾纳米结晶制剂，其特征在于处方重量比为 水飞蓟宾300份，稳定剂30 100份。5.权利要求1-4任一所述的水飞蓟宾纳米结晶制剂的制备方法，其特征在于步骤如下(1)将稳定剂0.2-20重量份分散在100体积份双蒸水中以作为分散介质，得到混悬剂A...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘兆平，张典瑞，王言才，刘静，
申请(专利权)人：山东大学新药评价中心，
类型：发明
国别省市：88