可溶性差的药物的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及可溶性差的化合物的固体分散体，其通过共沉淀和热熔挤出而形成，导致了改善的稳定性和生物利用度。本发明专利技术还涉及用于制备这类固体分散体的热熔挤出方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】可溶性差的药物的药物组合物 借助医药工业中进行的高通量筛选，已经鉴定了大量的低水溶性化合物。这些低水溶性的药物在开发过程的全部阶段中由于其生物利用度而遇到显著的障碍，继而影响到 其体内效力和安全性。 可溶性差的化合物还在开发中造成了技术困难。其中一种困难是低溶解度和溶出 度导致吸收较低和生物利用度下降。另一种困难是造成个体间和个体内的药代动力学性质 的高度差异，需要更宽的安全界限。这些化合物常常需要高剂量来达到预期的疗效，导致了 不希望的副作用。而且，这些化合物经常有可能受到食物对生物利用度的影响，使给药方案 变复杂。 因此，正在开发创新的制药工艺，来改善所述可溶性差的药物的所需性质，包括但 不限于下述(参见R Liu， Water-Insoluble Drug Formulation, Interpharm Press, 2000):降低粒度、液体制剂、共溶剂、络合作用、共结晶和固体分散体。 由于其低溶解性， 一些化合物的吸收/生物利用度受到溶出度的限制。降低粒度 可显著改善溶出度，其提供了更好的吸收潜力并有可能导致治疗改善。湿磨法(参见例如 美国专利号5， 494， 683)和纳米技术(参见例如PCT国际申请WO 2004/022100和美国专利 号6， 811， 767、7， 037， 528和7， 078， 057)是能够用于使可溶性差的药物降低粒度的技术的 两个例子。 可溶性差的药物可以比水性介质中更高的浓度溶解在基于脂质的溶媒中。因此， 在脂质制剂中配制药物可以提高这些药物的治疗特性。在给药后，所述脂质制剂被分散于 胃液和肠液中，这提供了药物从其脂质溶液向胃液或肠液中扩散的很大表面积。药物在脂 质制剂中的高溶解度提供了对扩散的强驱动力。自乳化药物递送系统(SEDDS)是脂质制剂 技术的一种例子。根据所选择的脂质溶媒，所形成的水性分散体可以产生极细的或粗的乳 剂(参见例如美国专利号5， 969， 160、6， 057， 289、6， 555， 558和6， 638， 522)。 可以使用共溶剂来配制水溶性差的药物，以达到更好的增溶作用，进而得到更好 的生物利用度(参见例如美国专利6， 730， 679)。 络合剂例如环糊精类及其衍生物，可以用来使溶解性差的用于胃肠外制剂的药物 增溶(参见例如美国专利号7，034，013)，或改善口服制剂的生物利用度(参见例如美国 专利号6,046， 177 ;MJ Habib， Pharmaceutical SolidDispersion Technology, Technomic Publishing Co. ， Inc.2001 ;以及TLoftsson禾P ME Brewster, J. Pharm. Sci. 85(10): 1017-1025，1996)。 水溶性差的药物可以与其它化合物形成具有改善的溶解度的共结晶。因此，这 些药物的共结晶可以用于开发，提供改善的溶解度和生物利用度。(参见例如美国专利号 2005/0267209) 固体分散体是将溶解性差的药物以固态分散在聚合物基质中的一种方法。该药 物可能以无定形或微晶形式存在于混合物，这提供了在胃液和肠液中快速的溶解速率和 /或表观溶解度(参见例如ATM Serajuddin， J. Pharm. Sci. 88 (10) :1058-1066(1999)和 MJ Habib， Pharmaceutical SolidDispersion Technology, Technomic Publishing Co.，Inc. 2001)。已经建立了一些制备固体分散体的技术，包括共沉淀(参见例如美国专利号 5， 985， 326和6， 350， 786)、熔合、喷雾干燥(参见例如美国专利号7， 008， 640)和热熔挤出 方法(参见例如美国专利号7，081，255)。所有这些技术都提供了在聚合物基质中通常以 分子水平或以微晶形式高度分散的药物分子。固体分散体系统提供了对于化合物溶出过程 的很大的表面积，显著地改善了溶出度。因此，如果肠的通透性不是限制因素，即，生物药剂 分类体系(BCS)的2类化合物，那么这些化合物的吸收可以得到改善(Amidon等人，1995)。 在固体分散体中的无定形或微晶形式的原料药比其在同一物理状态下的纯形式更为稳定， 这是由于固体分散体中的聚合物分子与原料药(API)分子间的相互作用(Matsumoto和 Zografi， 1999)。但是，用不同方法制备的固体分散体可能在性质上有所不同，例如孔隙度、 表面积、密度、稳定性、吸湿性、溶出度以及生物利用度。 有可能的是，使用不同方法制备固体分散体可以造成不同的物理化学性质。例如， 共沉淀和喷雾干燥一般提供更为疏松的网络，造成较大的表面积。这种较大的表面积具有 快速的溶解速率，可以提供快速的起效。但是，通过热熔挤出方法制备的固体分散体通常更 为致密，趋向于具有较小的表面积，其可以在体内提供持续的药物释放曲线。不管这些一般 观念如何，在文献中没有证据表明一种方法比另一种方法在达到预期的药代动力学特性方 面、特别是更好的剂量比例方面更有优势。 在美国专利号6，350，786中，公开了使用分子量大于80， 000D的水溶性离子型聚 合物的固体分散体来提供稳定的无定形制剂。美国专利号6， 548， 555描述了包括醋酸羟丙 甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)在内的离子型聚合物在制备用于改善溶解度和更好的生物 利用度的固体分散体中的用途。 不管药物科学家可采用的各种制剂工具如何，可能都不能使这类可溶性差的化合 物的药代动力学特性完全合适，特别是剂量依赖性的给药，这对于控制化合物的安全性和 效力非常重要。 一些过饱和的制剂，例如用共溶剂或固体分散体的方法来增溶的系统，可能 会恢复到结晶形式，导致在较高剂量下生物利用度的损失。 本专利技术提供了使用热熔挤出方法来达到较高生物利用度和较好剂量比例的可溶 性差的药物的固体分散体。除了改善生物利用度外，本专利技术的目标还有达到对药代动力学 (PK)特性的更好控制。 具体而言，本专利技术提供了使用热熔挤出制备的在水性溶媒中可溶性差的(2S， 35)-2-{(1 )-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-l-基}-3-苯 基-N-(4-丙酰基-噻唑-2-基)-丁酰胺(HEP)的固体分散体，该化合物结构描述于附图说明图1 中。所述固体分散体包含HEP和HPMC-AS。该固体分散体与通过共沉淀制备的含有相同成 分的固体分散体相比，具有更高的生物利用度和更好的剂量比例。 本专利技术也提供了使用热熔挤出或共沉淀来制备可溶性差的药物的固体分散体的 方法。 本专利技术提供了包含具有低于lmg/ml的水溶解度的化合物和离子型或非离子型聚 合物的固体分散体. 本专利技术的固体分散体可以包含具有低于lmg/ml的水溶解度的化合物和离子型或 非离子型聚合物，其中所述固体分散体具有比该化合物的结晶形式更高的生物利用度。 本专利技术的固体分散体可以包含具有低于lmg/ml的水溶解度的化合物和离子型或非离子型聚合物，其中所述化合物以无定形态存在。 图l显示了 (2S，3S)-2-KR)-4-[4-(2-羟基-乙本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种物理上稳定的固体分散体，其包含具有低于１ｍｇ／ｍｌ的水溶解度的化合物和离子型或非离子型聚合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-5-11 60/928,804一种物理上稳定的固体分散体，其包含具有低于1mg/ml的水溶解度的化合物和离子型或非离子型聚合物。2. 权利要求l所述的固体分散体，其中离子型或非离子型聚合物选自聚甲基丙烯酸 甲酯、聚乙烯吡咯烷酮、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(羟丙甲基纤维 素)、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮_聚乙烯醇、醋酸羟丙基甲基纤维素(羟丙甲基纤维素) 琥珀酸酯(HPMC-AS)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸羟丙 基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸邻苯二甲酸甲基纤维素和泊洛沙姆。3. 权利要求1或2所述的固体分散体，其中离子型或非离子型聚合物是羟丙甲基纤维 素琥珀酸酯。4. 权利要求1-3中任意一项所述的固体分散体，其中具有低于lmg/ml的水溶解 度的化合物是(25，35)-2-{(1 )-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑 烷-1-基} -3-苯基-N- (4-丙酰基-噻唑-2-基)-丁酰胺(HEP)。5. 权利要求1-4中任...

【专利技术属性】
技术研发人员：A查特基，Z董，HK桑德胡，NH莎，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]