用于治疗丙型肝炎的化合物制造技术

本发明专利技术涵盖式Ⅰ化合物及使用这些化合物的组合物和方法。所述化合物具有抗丙型肝炎病毒（ＨＣＶ）的活性，并可用于治疗被ＨＣＶ感染的那些患者。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】对相关申请的交叉参考本申请要求2007年3月14日提交的美国临时申请顺序号USSN60/894884和2007年11月21日提交的美国临时申请顺序号USSN 60/989470的优先权。
技术介绍
丙型肝炎病毒(HCV)是主要的人类病原体，其在世界范围内感染估计一亿七千万人，大致是1型人类免疫缺陷病毒感染数量的5倍。这些HCV感染个体中相当大的部分发展成严重的进行性肝脏疾病，包括肝硬化和肝细胞癌(Lauer，G.M.；Walker，B.D.N.Engl.J.Med.2001，345，41-52)。 HCV是正链RNA病毒。基于对所推断氨基酸序列进行的比较和5’-非翻译区的广泛相似性，已经把HCV归类为黄病毒科中独立的属。黄病毒科的所有成员都具有包封的病毒体，其含有的正链RNA基因组通过翻译单一的连续的可读框而编码所有已知的病毒专属性蛋白质。 在整个HCV基因组的核苷酸和所编码的氨基酸序列中发现了相当程度的异质性。已经表征了至少6种主要的基因型，并且已经描述了多于50种的亚型。HCV的主要基因型在世界范围内的分布是不同的，并且HCV遗传异质性的临床重要性仍然是难以确定的，尽管对基因型对发病和治疗的可能影响行了大量的研究。 单链HCV RNA基因组的长度大约是9500个核苷酸，并且具有单一的可读框(ORF)，其编码由大约3000个氨基酸组成的单一的大的多蛋白。在被感染的细胞中，这种多蛋白在多个位点被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶裂解，从而产生结构蛋白和非结构(NS)蛋白。就HCV来说，成熟的非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的产生受到两种病毒蛋白酶的影响。认为第一种病毒蛋白酶是金属蛋白酶，并且在NS2-NS3接合处进行裂解；第二种病毒蛋白酶是包含在NS3的N-末端区域内的丝氨酸蛋白酶(也称为NS3蛋白酶)，并且介导NS3下游的所有随后裂解，既在NS3-NS4A裂解位点以顺式进行裂解，又在其余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位点以反式进行裂解。NS4A蛋白似乎具有多种功能，其充当NS3蛋白酶的辅因子，并且可能有助于NS3及其它病毒复制酶组分的膜定位。NS3蛋白与NS4A形成复合物，这似乎是在所有位点进行加工活动由此提高蛋白质水解效率所必需的。NS3蛋白还显示出三磷酸核苷酶和RNA解旋酶活性。NS5B(也称为HCV聚合酶)是依赖于RNA的RNA聚合酶，在HCV的复制中涉及所述酶。在“Structural Analysis ofthe Hepatitis C Virus RNA Polymerasein Complex with Ribonucleotides(Bressanelli；S.et al.，Journal of Virology 2002，3482-3492)和Defrancesco and Rice，Clinics in Liver Disease 2003，7，211-242中描述了HCV NS5B蛋白。 目前，最有效的HCV疗法使用α-干扰素和利巴韦林的组合，其在40％的患者中产生持续的效果(Poynard，T.et al.Lancet 1998，352，1426-1432)。最新的临床结果证明，作为单一疗法，PEG化的α-干扰素优于未修饰的α-干扰素(Zeuzem，S.et al.N.Engl.J.Med.2000，343，1666-1672)。然而，即使就涉及PEG化α-干扰素和利巴韦林组合的实验性治疗方案而言，相当多的患者也没有出现病毒载量的持续减少。因此，就开发用于治疗HCV感染的有效疗法而言，存在明显和迫切的需要。
技术实现思路
本专利技术的一方面是式I化合物或其可药用盐 其中 R1为-CO2R5或-CONR6R7； R2为[4.4.0]二环二胺基团、[4.3.0]二环二胺基团或[3.3.0]二环二胺基团，所述二环二胺基团通过一个氮而与羰基相连，并且R2被0-2个R8取代基取代； R3为氢、卤素、烷基、烯基、羟基、苄基氧基或烷氧基； R4为环烷基； R5为氢或烷基； R6为氢、烷基、烷基SO2-、环烷基SO2-、卤代烷基SO2-、(R9)(R10)NSO2-或(R11)SO2-； R7为氢或烷基； R8为氢、烷基、环烷基、(环烷基)烷基、烷基羰基、(环烷基)羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、(烷基氨基)羰基、(二烷基氨基)羰基、(R12)羰基、苄基或苄基氧基羰基； R9为氢或烷基； R10为氢或烷基； R11为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-(烷基)哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、高哌啶基或高吗啉基；且 R12为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-(烷基)哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、高哌啶基或高吗啉基。 本专利技术的另一方面为式I化合物，其中 R1为-CO2R5或-CONR6R7； R2为[4.3.0]二环二胺基团或[3.3.0]二环二胺基团，所述二环二胺基团通过一个氮而与羰基相连，并且R2被0-2个R8取代基取代； R3为氢、卤素、烷基、烯基、羟基、苄基氧基或烷氧基； R4为环烷基； R5为氢或烷基； R6为氢、烷基、烷基SO2-、环烷基SO2-、卤代烷基SO2-、(R9)(R10)NSO2-或(R11)SO2-； R7为氢或烷基； R8为氢、烷基、环烷基、(环烷基)烷基、烷基羰基、(环烷基)羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、(烷基氨基)羰基、(二烷基氨基)羰基、(R12)羰基、苄基或苄基氧基羰基； R9为氢或烷基； R10为氢或烷基； R11为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-(烷基)哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、高哌啶基或高吗啉基；且 R12为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-(烷基)哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、高哌啶基或高吗啉基。 本专利技术的另一方面为式I化合物，其中R1为-CONR6R7；R6为烷基SO2-、环烷基SO2-、卤代烷基SO2-、(R9)(R10)NSO2-或(R11)SO2-；以及R7为氢。 本专利技术的另一方面为式I化合物，其中R3为氢。 本专利技术的另一方面为式I化合物，其中R3为甲氧基。 本专利技术的另一方面为式I化合物，其中R4为环己基。 本专利技术的另一方面为式I化合物，其中R6为(R9)(R10)NSO2-或(R11)SO2-。 本专利技术的另一方面为式I化合物，其满足下面的立体化学 本专利技术的另一方面为式I化合物，其满足下面的立体化学 任何变量(包括R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12)的任何范围可独立与任何其它变量的范围一起使用。 除非另有说明，这些术语具有下述意义。“烷基”的意思是由1至6个碳所组成的直链或支链烷基。“烯基”的意思是由2至6个碳所组成且具有至少一个双键的直链或支链烷基。“环烷基”的意思是由3至7个碳所组成的单环环系。“羟基烷基”、“烷氧基”及具有经取代烷基部份的其它术语包括由针对所述烷基部份的1至6个碳原子所组成的直链与支链异构体。“卤代烷基”与“卤代烷氧基”包括所有卤化异构体，从单本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物或其可药用盐：　＊＊＊　Ⅰ　其中　Ｒ↑［１］为－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［５］或－ＣＯＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］；　Ｒ↑［２］为［４．４．０］二环二胺基团、［４．３．０］二环二胺基团或［３．３．０］二环二胺基团，所述二环二胺基团通过一 个氮而与羰基相连，并且Ｒ↑［２被０－２个Ｒ↑［８］取代基取代；　Ｒ↑［３］为氢、卤素、烷基、烯基、羟基、苄基氧基或烷氧基；　Ｒ↑［４］为环烷基；　Ｒ↑［５］为氢或烷基；　Ｒ↑［６］为氢、烷基、烷基ＳＯ↓［２］－、环烷基ＳＯ↓［２］－ 、卤代烷基ＳＯ↓［２］－、（Ｒ↑［９］）（Ｒ↑［１０）ＮＳＯ↓［２］－或（Ｒ↑［１１］）ＳＯ↓［２］－；　Ｒ↑［７］为氢或烷基；　Ｒ↑［８］为氢、烷基、环烷基、（环烷基）烷基、烷基羰基、（环烷基）羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、（烷基氨基） 羰基、（二烷基氨基）羰基、（Ｒ↑［１２］）羰基、苄基或苄基氧基羰基；　Ｒ↑［９］为氢或烷基；　Ｒ↑［１０］为氢或烷基；　Ｒ↑［１１］为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、Ｎ－（烷基）哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、高哌啶基或高吗啉基；且 　Ｒ↑［１２］为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、Ｎ－（烷基）哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、高哌啶基或高吗啉基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-3-14 60/894,884;US 2007-11-21 60/989,4701.式I化合物或其可药用盐其中R1为-CO2R5或-CONR6R7；R2为[4.4.0]二环二胺基团、[4.3.0]二环二胺基团或[3.3.0]二环二胺基团，所述二环二胺基团通过一个氮而与羰基相连，并且R2被0-2个R8取代基取代；R3为氢、卤素、烷基、烯基、羟基、苄基氧基或烷氧基；R4为环烷基；R5为氢或烷基；R6为氢、烷基、烷基SO2-、环烷基SO2-、卤代烷基SO2-、(R9)(R10)NSO2-或(R11)SO2-；R7为氢或烷基；R8为氢、烷基、环烷基、(环烷基)烷基、烷基羰基、(环烷基)羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、(烷基氨基)羰基、(二烷基氨基)羰基、(R12)羰基、苄基或苄基氧基羰基；R9为氢或烷基；R10为氢或烷基；R11为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-(烷基)哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、高哌啶基或高吗啉基；且R12为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-(烷基)哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、高哌啶基或高吗啉基。2.权利要求1的化合物，其中R1为-CONR6R7；R6为烷基SO2-、环烷基SO2-、卤代烷基SO2-、(R9)(R10)NSO2-或(R11)SO2-；以及R7为氢。3.权利要求1的化合物，其中R2为[4.3.0]二环二胺基团或[3.3.0]二环二胺基团，所述二环二胺基...

【专利技术属性】
技术研发人员：约翰A本德，罗伯特G金特尔斯，尹翰，涂勇，杨忠，杨革新，凯瑟琳A格兰特扬，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]