披露了具有作为ＪＡＫ２激酶抑制剂活性的嘧啶－２，４－二胺类衍生物和组合物以及使用它们治疗癌症和其它ＪＡＫ２激酶－相关疾患的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术一般地涉及抑制蛋白激酶活性的化合物和组合物及其相 关的方法。相关领域的描述Janus激酶(JAKs)属于激酶家族，在它们中有4种存在于哺乳动 物中(JAKl, JAK2， JAK3和TYK2)，它们在来自胞外细胞因子，包括 白细胞介素，干扰素以及大量激素的信号传导中整合(Aringer, M. 等，Life Sci, 1999. 64 (24): p. 2173-86; Briscoe, J.等，Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci, 1996. 351 (1336): p. 167—71; Ihle， J.N. , Semin Immunol, 1995. 7 (4): p.247-54; Ihle， J. N. ， Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci ， 1996. 351 (1336): p. 159-66 ; Finnbach-Kraft， I.等，Oncogene, 1990. 5 (9): p. 1329-36; Harpur， A.G.等，Oncogene, 1992. 7 (7): p. 1347-53; Rane， S. G.和E. P. Reddy， Oncogene, 1994. 9 (8): p. 2415-23; Wilks, A. F, ， Methods Enzymol, 1991. 200: p. 533-46)。这些非-受体酪氨酸激酶与各种细胞因子受体 结合并且通过使STAT (信号转导物和转录激活子)分子磷酸化起将来 自胞外配体-受体结合的信号转导入胞质的作用，然后进入核并且直接转录涉及生长和增殖的各种耙基因(Briscoe, J.等；Ihle ， J.N. (1995); Ihle， J.N. (1996); Rawlings， J. S. ， K.M. Rosler和D.A. Harrison, J Cell Sci， 2004. 117 (Pt 8): p. 1281-3)。这些激酶在细 胞存活中的重要性由动物模型中JAKs缺失通常伴随免疫缺乏和不能 生活这一事实而显而易见(Aringer， M.等)。JAK家族酶的特征在于 大量JAK同源性(JH)结构域，包括羧基-末端蛋白酪氨酸激酶结构域 (JH1)和相邻激酶-样结构域(JH2)，认为它们调节JH1结构域的活性 (Harpur， A. G.等)。4种JAK同种型通过特异性结合某些细胞因子受 体并且活化下游基因亚组转导不同的信号。例如，JAK2结合对白细 胞介素-3(Silvennoinen， 0.等，Proc Natl Acad Sci USA, 1993. 90(18): p. 8429-33)，红细胞生成素(Witthuhn, B. A.等，Cell, 1993. 74(2): p. 227-36),粒细胞集落刺激因子(Nicholson， S. E.等， Proc Natl Acad Sci USA, 1994. 91 (8): p. 2985-8)和生长激素 (Argetsinger, L. S.等，Cell, 1993. 74 (2): p. 237-44)具有特异性 的细胞因子受体。JAK家族酶已经成为各种血液和免疫病症的令人关注的一组耙 标；JAK2目前作为瘤形成疾病，尤其是白血病和淋巴瘤(Benekli， M.等，Blood, 2003. 101 (8): p. 2940-54; Peeters， P.等，Blood, 1997. 90 (7): p. 2535-40 ; Reiter， A.等，Cancer Res ， 2005. 65(7): p. 2662-7; Takemoto， S.等，Proc Natl Acad Sci U S A， 1997. 94 (25): p. 13897-902)和实体瘤(Walz， C.等,J Biol Chem， 2006. 281 (26): p. 18177-83)和其它骨髓增殖性疾病，诸如真性红细 胞增多症(Baxter， E.J.等，Lancet, 2005. 365 (9464): p. 1054-61; James， C.等，Nature, 2005. 434 (7037): p. 1144-8; Levine， R. L. 等，CancerCell， 2005. 7 (4): p. 387-97; Shannon, K.和R. A. Van Etten， Cancer Cell, 2005. 7 (4): p. 291-3)的有活力的耙标特别处 于研究中，这是因为其下游效应基因活化涉及增殖。还已知JAK2在 血液恶性胂瘤中突变，使得它不再需要结合细胞因子受体的配体，而 是处于组成型活化状态。这种情况可以通过JAK2基因与编码ETV6，BCR或PCM1蛋白的基因(Peeters， P.等;Reiter， A.等;Griesinger, F.等，Genes Chromosomes Cancer, 2005. 44 (3): p. 329-33; Lacronique V.等，Science, 1997. 278 (5341): p. 1309-12)之间的易位发生，从 而生成与在慢性髓性白血病中观察到的BCR-ABL蛋白类似的致瘤融 合蛋白。JAK2的过度活化还可以通过JAK2序列自身的突变而发生； 例如，骨髄增生性疾病真性红细胞增多症涉及导致617位氨基酸上 (JAK2 V617F)发生缬氨酸-苯丙氨酸取代的点突变(Walz， C.等)。治 疗人体恶性肿瘤的小分子JAK2抑制剂因其与瘤形成疾病和骨髓增生 病相关并且在其中失调而具有重要意义。基于涉及大量人体恶性肿瘤，所以对设计治疗癌症和其它JAK2 激酶蛋白介导和/或相关疾患的特异性和选择性抑制剂存在需求。本 专利技术满足了这些需求并且提供了额外的相关优点。简述本专利技术一般地涉及化合物(在本文中也称作嘧啶-2，4-二胺衍生 物)和包含所述化合物的药物组合物，其中该化合物具有如下一般结 构(I)或(II):包括其立体异构体和药学上可接受的盐，其中R1， W1， W2， X1，x2， y1， y2和z如下文所定义。这些化合物具有超过广泛治疗应用的用途，并可以用于治疗JAK2 蛋白激酶介导和/或相关(至少是部分)的疾病，诸如癌症。因此，在 本专利技术在一个方面中，将本文所述的化合物配制成用于对有此需要的 对象给药的药学上可接受的组合物。8本专利技术在另一个方面中提供了治疗或预防JAK2蛋白激酶-介导 的疾病，诸如癌症的方法，该方法包括对有此需要的患者给予治疗有 效量的本文所述的化合物或包含该化合物的药学上可接受的组合物。另一个方面涉及抑制生物样品中的JAK2蛋白激酶活性，该方法 包括使所述的生物样品接触本文所述的化合物或包含该化合物的药 学上可接受的组合物。另一个方面涉及抑制患者JAK2蛋白激酶活性的方法，该方法包 括对患者给予本文所述的化合物或包含该化合物的药学上可接受的 组合物。本专利技术的这些和其它方面在参照下文的详细描述时显而易见。为 了达到这一 目的，本文引述了更具体地在本发本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有如下结构（Ⅰ）的化合物： ＊＊＊ （Ⅰ） 包括其立体异构体和药学上可接受的盐，其中： Ｚ为ＣＨ或Ｎ； Ｗ↑［１］和Ｗ↑［２］独立地为直接键，－Ｃ（＝Ｏ）－或－Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－； Ｘ↑［１］和Ｘ ↑［２］独立地为－Ｈ，－ＣＦ↓［３］，－ＯＣＦ↓［３］，－ＯＣＨＦ↓［２］，－ＯＣＨ↓［３］，－ＣＨ↓［３］，－ＯＨ，－ＮＯ↓［２］，－ＮＨ↓［２］，卤素或＊＊＊ 其中Ｑ为Ｏ或Ｎ且Ｒ不存在或Ｒ为－Ｃ↓［１－６］烷基，条件是Ｘ↑［１］或 Ｘ↑［２］之一为： ＊＊＊ Ｙ↑［１］和Ｙ↑［２］独立地为－Ｈ，－ＣＮ，卤素或被－ＣＮ取代的Ｃ↓［１－４］烷基，条件是Ｙ↑［１］和Ｙ↑［２］不均为－Ｈ；且 ｎ为１，２或３。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：H范卡亚拉帕蒂，刘晓辉，DJ拜尔斯，
申请(专利权)人：休普基因公司，
类型：发明
国别省市：US[]
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