一种脂肪酸代谢显像剂β-甲基-15-对氟[ F]苯基-十五烷酸及其合成方法技术

一种化合物，其名称为β－甲基－１５－对氟［［１８］↑Ｆ］］苯基－十五烷酸，结构式为　　　　＊＊＊　　　　简称［１８］↑Ｆ－ＢＭＦＰＰ。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
一种脂肪酸代谢显像剂β-甲基-15-对氟[18F]苯基-十五烷酸及其合成方法，涉及一种氟标记脂肪酸心肌代谢显像剂。
技术介绍
近十年来，正电子发射断层(PET)显像在临床上已广泛应用于肿瘤、神经精神疾病和心血管疾病等的临床和基础研究，并逐步成为基因功能和新药开发研究的新的科研手段。PET的应用和发展离不开PET正电子放射性药物，临床常用的正电子放射性药物，由于半衰期短，不能依赖从国外进口，要靠自行研制。在医用短半衰期核素中，18F具有相对较长的半衰期(110min)，可在PET中心以外近距离使用，近年，国外对18F标记的各种正电子放射性药物的研究异常活跃。心肌活力估测的问题一直是近年核心脏病学的热点，虽然201Tl和99mTc-MIBI单光子计算机断层(SPECT)心肌灌注显像做了十分有效的工作，但PET方面，葡萄糖(18F-FDG)心肌代谢显像和13NH3心肌灌注显像，被公认为判断心肌活力的“黄金”标准。国外，脂肪酸心肌SPECT代谢显像的工作已很深入，国内由于不能批量生产123I，该工作无法深入。脂肪酸是心肌的主要能量来源，心肌脂肪酸代谢与心肌所处的状态密切相关，在心肌局部缺血时，心肌脂肪酸的摄取和清除也随之改变，因此氟标记脂肪酸可用于心肌细胞存活的估测。近年来比较成功的有18F-FTHA和18F-FTP，分别在长链脂肪酸的6位和4位杂一硫原子，降低了脂肪酸的β氧化速率，明显延长其在心肌中的滞留时间，研究表明18F标记脂肪酸通过线粒体氧化摄取，心肌放射性浓集速度可反映长链脂肪酸的氧化速率，目前已用于临床非创伤性地测定心肌底物利用状态，指导临床药物治疗。专利
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种脂肪酸代谢显像剂β-甲基-15-对氟[18F]苯基-十五烷酸及其合成方法。本专利技术的技术方案非放射性化合物β-甲基-15-对氟苯基-十五烷酸(β-methyl-fluorophenylpentadecanoic acid，简写为BMFPP)，结构式 目标前体NO2-BMPPA经亲核置换反应，得到目标化合物β-甲基-15-对氟[18F]苯基-十五烷酸，简称18F-BMFPP，是正电子放射性药物。BMFPP是用于放射性目标化合物18F-BMFPP紫外鉴定的标准品。其合成方法为 BMFPP是以BMIPP结构中β-甲基-苯基-十五烷酸为母体加以改造，此系我们自行设计合成的化合物。以ω溴十一烷酸为起始原料，分别经十四和十六步反应，得到标记前体NO2-BMPPA和非放射性化合物BMFPP。其中BMPPA的合成方法参照文献[Goodman MM，et al，J.Med.Chem.1984；27390-397]中的方法，并做了一些改进，即在合成(5)和(8)时，以较简单的碘化方法代替文献中需昂贵原料的碘化方法，使关键步骤的产率有了明显的提高，自苯十二醇至BMPPA，总收率约为44％(文献为21％)，降低了合成成本，所得到的BMPPA的红外光谱、质谱和氢谱数据均与文献一致。以BMPPA出发，经硝化、酯化、还原、重氮化和重氮盐分解，得到标记前体NO2-BMPPA和非放射性化合物BMFPP，再由标记前体NO2-BMPPA进行亲核置换反应合成18F-BMFPP。本专利技术的有益效果如上所述，在合成(5)和(8)时，以较简单的碘化方法代替文献中需昂贵原料的碘化方法，使关键步骤的产率有了明显的提高，自苯十二醇至BMPPA，总收率约为44％(文献为21％)，降低了合成成本。用TLC和HPLC检测18F-BMFPP制备液的放射化学纯度均大于95％，游离18F-和18F-BMFPP的分离度较好，非放射性BMFPP和放射性18F-BMFPP的保留时间一致，表明标记物是所期望得到的18F-BMFPP。18F-BMFPP溶液在室温下放置3小时，RCP无明显改变；体外蛋白结合高而稳定，脂溶性高。以上结果表明18F-BMFPP体外性能好，具备作为心肌显像剂的条件。在实验时间内骨的放射性摄取不随时间的延长而增加，表明18F-BMFPP在体内代谢不经过直接脱氟这一环节，这与预期设想一致，提示氟原子取代在芳香苯环上，不易脱氟，体内稳定性较好。附图说明图1 BMFPP和18F-BMFPP色谱图具体实施方式1、以ω-溴十一烷酸为起始原料，经多步反应合成BMPPAω-溴十一酰苯(1)的合成在500ml的三口烧瓶中加入54g干燥的ω-溴十一烷酸，20ml氯化亚砜，0.5mlDMF。搅拌加热回流1h，冷却至10℃左右，加入250ml干燥无噻吩的苯，32克无水氯化铝。继续加热回流2h，冷却，将其倒入300ml水中，分出苯层，水层用苯萃取一次，合并苯层，蒸干，残余物减压蒸馏，得无色产物(1)，产率约60％。其bp220℃/2kPa，mp49～51℃。元素分析理论值(实测值)为C％62.77(62.69)，H％7.69(7.87)。IR(cm-1)3030(-CH2)，1680(-CO-)，1500，770，690(-ph)。12-氧代苯十二腈(2)的合成在500ml三口烧瓶中，加入0.2mol化合物(1)，200ml DMSO，0.22mol NaCN于90℃搅拌反应4h后，冷却，倒入400ml水中，过滤，固体用石油醚重结晶，得白色片状晶体(2)，产率90％。其mp56～57℃。元素分析理论值(实测值)为C％79.70(79.52)，H％9.23(9.64)，N％5.16(5.07)。IR(cm-1)1680(-CO-)，2245(-CN)。苯十二酸甲酯(3)的合成在500ml四口烧瓶中，加入0.20mol化合物(2)，0.3mol 85％的水合肼，1.0mol氢氧化钾，250ml二甘醇。加热回流2h后，缓慢升温至210℃，维持反应约4h，直至无气体放出。将反应物倒入300ml水中，酸化，析出苯十二酸。勿须纯化，将所得的苯十二酸加入500ml三口烧瓶中，再加入250mL甲醇，10ml浓硫酸。回流反应4h，将反应液倒入300ml水中，用乙醚萃取三次，合并醚层，蒸干乙醚，残余物减压蒸馏，得无色液体(3)，产率为90％。其bp196℃/2Kpa，元素分析理论值(实测值)为C％78.62(78.45)，H％10.34(9.97)。IR(cm-1)1730(-COOCH3)。苯十二醇(4)的合成在500mL三口烧瓶中加入0.1mol四氢铝锂，200ml无水乙醚，搅拌下滴加0.1mol化合物(3)的50ml无水乙醚溶液。控制滴加速度，使反应液缓慢回流，滴加完毕后，回流4h。冷却，缓慢倒入水中，酸化至澄清，用乙醚萃取三次，合并醚层，蒸干乙醚，残余物用石油醚重结晶，得白色晶体(4)，产率90％。mp40～41℃。元素分析理论值(实测值)为C％82.44(83.32)，H％11.45(11.76)。IR(cm-1)3500(-OH)。苯十二烷基碘(5)的合成在150ml单口烧瓶中，加入0.1mol化合物(4)，0.06mol碘，0.1mol红磷。搅拌加热，在150～160℃油浴中反应40h。将反应物倒入水中，过滤，用乙醚萃取三次，合并醚层，蒸干乙醚。残余物冷却，以石油醚作淋洗液，过硅胶柱。合并全部淋洗液，用无水硫酸钠干燥后，蒸干石油醚，得粗产物(5)，勿须纯化，进行下一步反应。α-甲基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其名称为β-甲基-15-对氟[18F]苯基-十五烷酸，结构式为 简称18F-BMFPP。2.如权利要求1所述β-甲基-15-对氟[18F]苯基-十五烷酸的合成方法，包括以ω溴十一烷酸为原料，经多步反应合成BMPPA，其特征是以BMPPA出发经硝化、酯化、还原、重氮化和重氮盐分解，得到标记前体NO2-BMPPA和非放射性化合物BMFPP，再由标记前体NO2-BMPPA进行亲核置换反应制成18F-BMFPP。3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征是亲核置换反应①氟化聚铵的制备，由18O(p，n)18F反应生成的无载体18F-，富集在阴离子交换柱QMA上，用1ml K2CO3-K2.2.2乙腈溶液，2mmol/L，含K2.2.210mg，溶液将18F-冲至反应管中，在氮气流下于105℃加热蒸干后，再加入无水乙腈，2×0.5ml，共沸蒸发至干，备用；②亲核法进行18F标记，在①所述制备的备用管中加入标记前体NO2-BMPPA，6mg溶于1mlDMSO中，油浴升温至140℃反应20min或462W徽波反应3min，取出，放冷，经后处理而制得18F-BMFPP。4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征是由BMPPA硝化反应合成β-甲基-15-对硝基苯基-十五烷酸将盛有30ml混酸，HNO3/H2SO4，V/V＝1.3/1，的100ml烧杯置于冰水浴中，在搅拌下加入10g BMPPA，加毕，继续搅拌1小时后，将反应液倒入冰水中...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴春英，陆春雄，纪书仁，林祥通，张政伟，陈正平，蒋泉福，傅榕赓，张同兴，李晓敏，王颂佩，朱钧清，曹国宪，项景德，薛方平，管一晖，赵军，刘兴党，刘平，
申请(专利权)人：江苏省原子医学研究所，
类型：发明
国别省市：