减少体脂和调节脂肪酸代谢的方法、化合物和组合物技术

提供了降低体重，调节身体脂类代谢，以及减少哺乳动物食物摄入的方法、药物组合物和化合物。本发明专利技术的化合物包括脂肪酸乙醇胺化合物，以及它的同系物和类似物，它们的原型都是内源脂肪酸乙醇胺和油酰乙醇胺。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的相互参照本申请要求2001年10月31日提交的美国专利申请第60/336,289号和2001年3月27日提交的美国专利申请第60/279,542号的优先权。它们的内容分别并入这里以供参考。关于由联邦政府资助研究和开发的专利技术权利的申明本专利技术在由政府支持第DA12653号资助下进行的，是由国家卫生研究院授予的。政府在本专利技术中具有一定的权利。专利技术的领域本专利技术涉及脂肪酸乙醇胺，它们的同系物和类似物，以及它们作为药理学活性剂在减少体脂、减少食物消费和调节脂类代谢中的应用。
技术介绍
肥胖是世界范围的健康挑战，在美国和其他的发达国家已经到了警戒水平。在美国大约97,000,000的成年人是超重的。其中40,000,000是肥胖的。肥胖和超重增加了许多疾病的危险。高血压、2型糖尿病、异常脂血症、冠心病、中风、胆囊疾病、骨关节炎、睡眠呼吸暂停、和其他的呼吸问题以及子宫内膜、乳房、前列腺、结肠癌都和较高的体重有关。体重较高的人也饱受较高的所有原因死亡率的折磨。根据国家卫生研究院，在美国每年会大约有280,000的成年人的死亡部分归因于肥胖。对于肥胖和超重的人来说体重减轻是所希望的。体重减轻可以帮助防止许多这样的后果，尤其是糖尿病和心血管疾病(CVD)。体重减轻还可以降低超重型高血压患者和非高血压患者的血压，降低血清甘油三酸酯水平和提高有益的高密度脂蛋白(HDL)形式胆固醇。体重减轻也通常略微降低总血清胆固醇和低密度脂蛋白(LDL)胆固醇的水平。体重减轻也可以降低超重和肥胖的人的血糖水平。虽然体重减轻是理想的，但很难达到。存在许多治疗超重和肥胖以及维持体重减轻的方法。然而，反弹是严重的。大约40％的女性和24％的男性正尽最大努力在任何特定的时间积极减肥。这些治疗的方法包括低热量和低脂肪饮食；增加体育锻炼；致力于减少食物摄入的行为疗法；药物治疗；手术以及以上方法的联合。体重减轻的药物相对缺乏。药物如西布曲明、右芬氟拉明、奥利司他、去甲麻黄碱、酚妥拉明或氟苯丙胺在应用较长时间时能促进肥胖成年人的体重减轻。通常地，然而，长时间施用药物治疗体重减轻的药剂的安全性还不清楚。例如，最近，由于关注到病人中发现的瓣膜性心脏病，氟苯丙胺和右芬氟拉明被撤出了市场。面对无价值的药物和高度流行的肥胖和超重，就有需要有新的药理方法和组合物来提高和维持体重减轻。脂肪酸乙醇胺(FAE)是动植物脂类的不寻常的组成成分，它们在未激活细胞中的浓度通常是低的。(Bachur等，J.Biol.Chem.，2401019-1024(1965)；Schmid等，Chem.Phys.lipids，80133-142(1996)；Chapman，K.D.，Chem.Phys.Lipids，108221-229(2000))。然而，FAE的生物合成能根据多种类的生理和病理刺激而迅速提高，包括接触烟草细胞中的真菌病原(Chapman等，Plant Physiol.，1161163-1168(1998))，大鼠大脑神经员中的神经递质受体的激活(Di Marzo等，Nature，372686-691(1994)；Giuffrida等，Nat.Neurosci.，2358-363(1999))以及接触小鼠表皮细胞中代谢应激物(Berdyshev等，Biochem.J.，346369-374(2000))。哺乳动物组织中刺激依赖的FAE的产生机制被认为包含两个协同的反应膜磷脂的裂解，N-酰基磷脂酰乙醇胺(NAPE)，由未知的磷脂酶D催化；和NAPE的合成，由钙离子和环状AMP控制的N-酰基转移酶(NAT)活性催化(Di Marzo等，Nature，372686-691(1994)；Cadas等，J.NeuroSci.63934-3942(1996)；Cadas等.，H.，J.Neurosci.，171226-1242(1997))。植物和动物细胞都在刺激依赖的状态释放FAEs表明这些化合物也许在细胞交流中扮演重要的角色。对于这一观点的进一步的支持来自于发现聚不饱和FAE，anandamide(花生四烯酸乙醇胺)是大麻酯(cannabinoid)受体的内源配体(Devane等，Science，2581946-1949(1992))-在神经原细胞和免疫细胞中表达的G蛋白偶联的受体，被认为是大麻成分Δ9-四氢大麻醇(Δ9-THC)(作为回顾，见参考(Pertwee，R.G.，Exp.Opin.Invest.Drugs，91553-1571(2000))。两项观察资料使其他FAEs也参与大麻酯神经传递变得不可能。FAE家族包含大部分的饱和和单不饱和的种类，如棕榈酰乙醇胺和油酰乙醇胺它们不明显的和大麻酯受体作用(Devane等，Science，2581946-1949(1992))；Griffin等，J.pharmacol.Exp.Ther.，292886-894.(2000))。第二，当详细研究FAEs的药理学性质时，如棕榈酰乙醇胺，发现这些性质和Δ9-THC的那些是不同的，并且独立于已知的非典型大麻酯受体的激活(Calignano等，Nature，394277-281(1998))。因此，FAEs的生物学意义仍是难以捉摸的。油酰乙醇胺(OEA)是内源大麻酯anandamide的天然类似物。和anandamide一样，OEA在激素依赖的细胞中产生，并被酶解而迅速消除，表明在细胞信号传导中有作用。然而，和anandamide不同的是，OEA不激活大麻酯受体，它的生物功能到目前为止基本上还是一无所知。和维持体重减轻一样，也需要有另外的方法和药剂治疗肥胖和超重。本专利技术通过提供新的方法和药物组合物，迎合了这种需要，它们和我们现在的发现有关，就是油酰乙醇胺(OEA)和其他的脂肪酸乙醇胺化合物(例如棕榈酰乙醇胺，反油酰乙醇胺)能降低食欲，食物摄入，体重以及体脂和改变脂肪代谢。专利技术概述本专利技术提供了减少哺乳动物体脂和治疗或预防肥胖和超重以及和这些健康问题相关联的疾病的化合物、组合物和方法。一方面，本专利技术提供方法来减少体脂或体重，治疗或预防肥胖或超重以及通过施用包含脂肪酸链烷醇酰胺化合物、它的同系物或类似物的药物组合物来减少食物摄入，以足够的剂量给药来减少体脂、体重或预防体脂或体重增加。另一方面，本专利技术设计生产脂肪酸胺化合物、它的同系物、类似物以及它们的药物组合物和这些方法的应用。在其他实施方案中，脂肪酸链烷醇酰胺或乙醇胺化合物、它的同系物、类似物的脂肪酸部分可以是饱和的或不饱和的，如果是不饱和的可以是单不饱和或多不饱和的。在一些实施方案中，脂肪酸链烷醇酰胺或乙醇胺化合物、它的同系物、类似物的脂肪酸部分选自油酸、棕榈酸、反油酸、不饱和十六碳烯、亚油酸、α-亚麻酸和γ-亚麻酸。在特定的实施方案中，脂肪酸部分有12至20个碳原子。其他的实施方案通过变化脂肪酸酰胺化合物、它的同系物或类似物的脂肪酸部分来提供。这些实施方案包括引入链烷醇酰胺或乙醇胺部分羟基上的饱和或不饱和的低级(C1-C3)烷基以形成相应的低级烷醚。在另外的实施方案中，链烷醇酰胺或乙醇胺部分的羟基和C2至C6取代或未取代羧酸的羧基结合形成相应的脂肪酸胺脂基。这样的实施方案包括脂肪酸链烷醇酰胺和脂肪酸乙醇胺和有机羧酸脂化，如醋本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种减少哺乳动物食物摄入的方法，其特征在于，所述方法包括对所述哺乳动物施用脂肪酸链烷醇酰胺，其中，所述施用是以减少所述哺乳动物食物摄入的有效剂量进行的。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：D皮诺梅里，FR德冯赛卡，
申请(专利权)人：加利福尼亚大学董事会，
类型：发明
国别省市：US[美国]