对具有异常的脂肪生成信号的癌症进行治疗的组合物和方法技术

本文所述的技术涉及用于对癌症、例如表达异常增高水平的SREBP1的癌症进行治疗的硼酸频哪酯取代的二苯乙烯。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】对具有异常的脂肪生成信号的癌症进行治疗的组合物和方法相关申请的交叉引用根据35U.S.C.§119(e)，本申请要求2012年6月25日提交的美国临时申请号61/663,875的权益，以引用的方式将其内容整体并入本文。序列表本申请包含已通过EFS-Web以ASCII格式提交的序列表，并由此以引用的方式将其内容整体并入本文。所述ASCII副本在2013年6月7日创建，命名为003252-071731-PCT_SL.txt，大小为104,058字节。
本文所述技术的实施方式涉及对癌症的治疗。
技术介绍
快速增殖的肿瘤细胞的标志是增高的脂肪生成(lipogenesis)，即增高的脂质产生。尽管大多数正常细胞从循环中获取其大部分脂肪酸，肿瘤细胞合成超过90％的其自身所需的脂质。因此，癌细胞的扰乱的脂肪生成调控提供了用于开发癌症新疗法的靶标。由于肥胖病与癌症间的关联，与癌症相关的脂肪生成的调控也具有重要意义。例如，流行病学研究已经确认，肥胖病是子宫内膜癌最常见的风险因素。与体重正常的女性相比，肥胖女性出现子宫内膜癌的风险更高2-4倍。特别是在发展中国家，由于预期受肥胖病影响的人数将增加，子宫内膜癌将仍然是严峻的公共卫生问题。
技术实现思路
能够以肿瘤细胞和/或易变为肿瘤细胞的细胞的异常脂肪生成为靶标的疗法，将能用于治疗和预防例如日趋关注的子宫内膜癌。本文所述技术的实施方式是基于本专利技术人如下发现，硼酸频哪酯取代的二苯乙烯(pinacolylboronatesubstitutedstilbenes)抑制固醇调节结合蛋白1(SREBP1)，并可用于治疗表达异常增高水平的SREBP1的癌症。因此，在一方面，本文提供了抑制SREBP1的化合物。在一些实施方式中，化合物可选自于由如下物质所组成的组：在一些实施方式中，化合物可选自于由如下物质所组成的组：在一些实施方式中，化合物可选自于由如下物质所组成的组：在一些实施方式中，化合物可选自于由如下物质所组成的组：一方面，本文所述的技术涉及对受试者中的癌症进行治疗的方法，所述方法包括向受试者给予本文所述的固醇调节结合蛋白1(SREBP1)的抑制剂。在一些实施方式中，所述方法可进一步包括选择受试者的第一步骤，所述受试者具有表达异常水平的固醇调节结合蛋白1(SREBP1)的癌细胞。在一些实施方式中，表达异常水平的固醇调节结合蛋白1(SREBP1)的细胞可为具有异常水平的SREBP1多肽的细胞。在一些实施方式中，所述方法可进一步包括选择受试者的第一步骤，所述受试者具有表达异常量Erb2的癌细胞。在一些实施方式中，所述方法可进一步包括选择受试者的第一步骤，所述受试者具有表达异常量的选自于由FASN、SCD1或ACLY所组成的组中的至少一种基因的癌细胞。在一些实施方式中，受试者可患有子宫内膜癌。在一些实施方式中，癌症可选自于由如下癌症所组成的组：前列腺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、结肠直肠恶性肿瘤、肝癌、子宫内膜腺癌、子宫癌、白血病、肺癌、中枢神经系统癌、黑色素瘤、卵巢癌、肾癌和胰腺癌。一方面，本文所述的技术涉及包含本文所述的SREBP1抑制剂的药物组合物。在一些实施方式中，所述组合物可进一步包含药学上可接受的载体。一方面，本文所述的技术涉及固醇调节结合蛋白1(SREBP1)抑制剂在治疗癌症方面的用途。在一些实施方式中，癌症可由表达异常水平的固醇调节结合蛋白1(SREBP1)的细胞构成。在一些实施方式中，表达异常水平的固醇调节结合蛋白1(SREBP1)的细胞可为具有异常水平的SREBP1多肽的细胞。在一些实施方式中，癌症可由表达异常量的Erb2的细胞构成。在一些实施方式中，癌症可由表达异常量的选自于由FASN、SCD1或ACLY所组成的组中的至少一种基因的细胞组成。在一些实施方式中，癌症可为子宫内膜癌。在一些实施方式中，癌症可选自于由如下癌症所组成的组：前列腺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、结肠直肠恶性肿瘤、肝癌、子宫内膜腺癌、子宫癌、白血病、肺癌、中枢神经系统癌、黑色素瘤、卵巢癌、肾癌和胰腺癌。附图说明图1A-图1B显示出通过IHC确定的子宫内膜癌(EC)中的SREBP1表达。图1A描绘了正常组织和子宫内膜癌中的SREBP1的IHC染色得分的箱线图。图1B描绘了对包括SREBP1a、SREBP1c、SREBP2和SCD1在内的脂肪生成基因的mRNA丰度进行定量RT-PCR分析的图。将脂肪生成基因的相对表达水平计算为相对于正常(其中的mRNA丰度设为1)而言的倍数变化。图2A-图2F显示出子宫内膜癌细胞中的脂肪生成基因的表达、细胞增殖和细胞迁移需要SREBP1。(图2A)常用子宫内膜癌细胞系中的脂肪生成基因表达的Western印迹(WB)分析。肌动蛋白充当蛋白上样对照。(图2B)子宫内膜癌细胞中的SREBP1a和SREBP1c的mRNA丰度的定量RT-PCR分析。RNA丰度以相对于其在ECC-1细胞中的倍数变化示出。(图2C)用shRNA靶向人SREBP1的(shSREBP1)瞬时转染AN3-CA细胞。通过抗生素选择稳定表达shSREBP1的细胞。WB示出降低的SREBP1蛋白表达。(图2D)对SREBP1a及其靶基因(包括FASN和SCD1)的mRNA丰度的定量RT-PCR分析。(图2E)内源SREBP1敲减的AN3-CA细胞对细胞生长而言存在部分缺陷。通过在不同时间点对细胞进行计数来确定细胞的生长。(图2F)实施Boyden小室测定法来确定细胞迁移能力。实施Transwell测定法来确定细胞迁移。将1×105个细胞接种于上部腔室内。6小时后，将上部腔室中的培养基替换成无血清培养基。下部腔室含有补充有10％FBS的培养基作为化学引诱物。在接种细胞48小时后，对穿过孔迁移的细胞进行计数并绘图。图3A-图3E显示出BF175的药理学抑制作用阻抑脂质形成和脂肪生成基因的表达。(图3A)用BF175饲喂果蝇幼虫。将脂肪体分离并用油红O(Oil-RedO)染色。对信号进行定量。(图3B)用增高剂量的BF175对AN3-CA细胞进行处理。24小时后将细胞裂解，随后进行Western印迹以检测SREBP1及其靶基因的蛋白丰度。GDI充当蛋白上样对照。(图3C)用所示的增高剂量的BF175对AN3-CA细胞进行处理。24小时后将细胞裂解，随后进行qRT-PCR以检测SREBP1及所示的SREBP1的靶基因的mRNA表达。(图3D、图3E)包括FASN(图3D)和Scd(图3E)启动子驱动的荧光素酶报告基因活性，作为SREBP1转录活性的替代测量。用增高剂量的BF175对用报告基因质粒与编码nSREBP1的载体共转染的HEK293T细胞进行处理。图4A-图4C显示出在SREBP1-表达细胞中，通过BF175阻抑细胞增殖。(图4A)在将子宫内膜癌细胞接种24小时后，用增高剂量的BF175进行处理。处理48小时后，使细胞接受MTT测定法以确定细胞的存活力。BF175显著阻抑了其SREBP1表达相对高的RL95-2和AN3-CA细胞的增殖。(图4B)将细胞以每孔5×105个接种入6孔板中，并用增高剂量的BF175进行处理。在处理48小时后对细胞数量进行计数。(图4C)将AN3-CA细胞用无血清培养基进行饥饿处理，并本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式I、式II、式III或式IV的化合物，其中，所述式I、式II、式III以及式IV为：其中，R1和R2为未取代的支链或直链烷基，且R1和R2可共同形成取代或未取代的五元环或六元环；R3为卤素，环状或非环状、取代或未取代、支链或非支链的脂肪族，环状或非环状、取代或未取代、支链或非支链的杂脂肪族，取代或未取代、支链或非支链的酰基，取代或未取代、支链或非支链的芳基，取代或未取代、支链或非支链的杂芳基，‑C(＝O)RB，‑CO2RB，‑，‑CN，‑SCN，‑SRB，‑SORB，‑SO2RB，‑NO2，‑N(RB)2，‑NHC(O)RB，或‑C(RB)3；其中，各自出现的RB独立地为氢、卤素、保护基团、脂肪族、杂脂肪族、酰基、芳基部分、杂芳基、羟基、烷氧基、芳基氧基、烷基硫氧基、芳基硫氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳基氧基、杂芳基硫氧基、或烷基卤代；R4和R5独立地为氢；卤素；环状或非环状、取代或未取代、支链或非支链的脂肪族；环状或非环状、取代或未取代、支链或非支链的杂脂肪族；取代或未取代、支链或非支链的酰基；取代或未取代、支链或非支链的芳基；取代或未取代、支链或非支链的杂芳基；‑CN；卤素；或羟基；R6为环状或非环状、取代或未取代、支链或非支链的脂肪族；环状或非环状、取代或未取代、支链或非支链的杂脂肪族；取代或未取代、支链或非支链的酰基；取代或未取代、支链或非支链的芳基；取代或未取代、支链或非支链的杂芳基；R7独立地为卤素，环状或非环状、取代或未取代、支链或非支链的脂肪族，环状或非环状、取代或未取代、支链或非支链的杂脂肪族，取代或未取代、支链或非支链的酰基，取代或未取代、支链或非支链的芳基，取代或未取代、支链或非支链的杂芳基，‑C(＝O)RB，‑CO2RB，‑，‑CN，‑SCN，‑SRB，‑SORB，‑SO2RB，‑NO2，‑N(RB)2，‑NHC(O)RB，或‑C(RB)3；其中，各自出现的RB独立地为氢、卤素、保护基团、脂肪族、杂脂肪族、酰基、芳基部分、杂芳基、羟基、烷氧基、芳基氧基、烷基硫氧基、芳基硫氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳基氧基、杂芳基硫氧基、或烷基卤代；n为0‑4的整数，包括端值；以及m为0‑5的整数，包括端值；其中，R1和R2为未取代的支链或直链烷基，且R1和R2可共同形成取代或未取代的五元环或六元环；R3、R4、R5、R6、R7和R8独立地为氢，卤素，环状或非环状、取代或未取代、支链或非支链的脂肪族，环状或非环状、取代或未取代、支链或非支链的杂脂肪族，取代或未取代、支链或非支链的酰基，取代或未取代、支链或非支链的芳基，取代或未取代、支链或非支链的杂芳基，B(O)R1R2，‑C(＝O)RB，‑CO2RB，‑，‑CN，‑SCN，‑SRB，‑SORB，‑SO2RB，‑NO2，‑N(RB)2，‑NHC(O)RB，或‑C(RB)3；其中，各自出现的RB独立地为氢、卤素、保护基团、脂肪族、杂脂肪族、酰基、芳基部分、杂芳基、羟基、烷氧基、芳基氧基、烷基硫氧基、芳基硫氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳基氧基、杂芳基硫氧基、或烷基卤代；R9独立地为卤素，环状或非环状、取代或未取代、支链或非支链的脂肪族，环状或非环状、取代或未取代、支链或非支链的杂脂肪族，取代或未取代、支链或非支链的酰基，取代或未取代、支链或非支链的芳基，取代或未取代、支链或非支链的杂芳基，‑C(＝O)RB，‑CO2RB，‑，‑CN，‑SCN，‑SRB，‑SORB，‑SO2RB，‑NO2，‑N(RB)2，‑NHC(O)RB，或‑C(RB)3；其中，各自出现的RB独立地为氢、卤素、保护基团、脂肪族、杂脂肪族、酰基、芳基部分、杂芳基、羟基、烷氧基、芳基氧基、烷基硫氧基、芳基硫氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳基氧基、杂芳基硫氧基、或烷基卤代；并且，其中R9和R5或R6可共同形成取代或未取代的五元环或六元环；并且n为0‑5的整数，包括端值；其中，R1和R2为未取代的支链或直链烷基，且R1和R2可共同形成取代或未取代的五元环或六元环；以及R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11独立地为氢，卤素，环状或非环状、取代或未取代、支链或非支链的脂肪族，环状或非环状、取代或未取代、支链或非支链的杂脂肪族，取代或未取代、支链或非支链的酰基，取代或未取代、支链或非支链的芳基，取代或未取代、支链或非支链的杂芳基，B(O)R1R2，‑C(＝O)RB，‑CO2RB，‑，‑CN，‑SCN，‑SRB，‑SORB，‑SO2RB，‑NO2，‑N(RB)2，‑NHC(O)RB，或‑C(RB)3；其中，各自出现的RB独立地为氢、卤素、保护基团、脂肪族、杂脂肪族、酰基、芳基部分、杂芳基、羟基、烷氧基、芳基氧基、烷基硫氧基、芳基硫氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳基...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.06.25 US 61/663,8751.具有下式的化合物在制备用于对受试者中的癌症进行治疗的药物中的用途：其中，所述癌症选自于由如下癌症所组成的组：子宫内膜癌、白血病、非小细胞肺癌、结肠癌、中枢神经系统癌、黑色素瘤、卵巢癌、肾癌、前列腺癌和乳腺癌。2.如权利要求1所述的用途，所述用途包括向受试者给予权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物为固醇调节结合蛋白1抑制剂。3.如权利要求2所述的用途，所述用途进一步包括选择受试者的第一步骤，所述受试者具有表达...

【专利技术属性】
技术研发人员：王晨光，周洁，
申请(专利权)人：托马斯杰弗逊大学，
类型：发明
国别省市：美国;US