用于肌肉修复和再生的组合物和方法技术

本发明专利技术提供用于肌肉修复或再生的方法，所述方法包括对受试者肌肉损伤部位给予治疗有效量的RAR激动剂、或给予利用与RAR激动剂接触而预处理的干细胞。此外，本发明专利技术提供组合物，所述组合物包含RAR激动剂处理的干细胞；本发明专利技术还提供所述细胞用于肌肉修复或再生的使用方法。在一个实施方式中，所述干细胞是间充质干细胞。在一个实施方式中，所述RAR激动剂是RARγ激动剂。在一个实施方式中，所述给予开始于所述受试者中内源性类视黄醇信号增强的时间段内，所述信号增强由所述受试者遭受肌肉组织损伤而引起。

【技术实现步骤摘要】
用于肌肉修复和再生的组合物和方法本申请是申请日为2011年08月31日、专利技术名称为“用于肌肉修复和再生的组合物和方法”的申请号为201180052926.X的专利申请的分案申请。相关申请根据35U.S.C.§119(e)，本申请要求2010年9月1日提交的美国临时专利申请No.61/378,996的优先权，以引用的方式将其整体内容并入本文。政府支持本专利技术是在美国陆军(UnitedStatesArmy)授予的基金号No.W81XWH-07-1-0212的政府支持下完成的。美国政府对本专利技术拥有一定权利。
本专利技术涉及用于肌肉修复和再生的方法和组合物。
技术介绍
对肌肉的损伤包括对骨骼肌的急性损伤，例如挫伤(contusions)(擦伤(bruises))、撕裂(lacerations)、局部缺血、劳损(strains)、以及完全破裂(ruptures)。这些损伤可引起剧烈的疼痛并且可以使受影响的人丧失能力，妨碍他们工作的能力乃至参与正常日常活动的能力。骨骼肌可能因各种原因造成损伤，所述原因包括过度使用、外伤、感染以及丧失血液循环(lossofbloodcirculation)。通常，特别是在年轻人中，肌肉具有足够修复能力；但是在年长者中或在反复过度使用、严重外伤或其它过程之后，该修复过程可变得无效。在此种情况下，肌肉丧失功能和收缩力，被缺乏收缩性的瘢痕组织(结缔组织)取代，导致肌肉功能丧失。目前的治疗包括：按摩、超声波、高压(hyperbaric)氧递送、以及例如非诺特罗(fenoterol)和胰岛素样生长因子-1的药物治疗。这些治疗可以提供一些有益的结果，但是效果与效率远不理想。此外，目前的治疗没有特异性地针对肌细胞修复和再生的基本机理。因此，仍需要能够迅速有效地诱导肌肉修复和再生的方法和组合物。
技术实现思路
在一个方面，本专利技术提供一种使受试者肌肉修复或再生的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的视黄酸受体(retinoicacidreceptor，RAR)激动剂，所述受试者具有损伤的肌肉组织。在一些实施方式中，RAR激动剂为RARγ激动剂。本专利技术的一个方面涉及一种使受试者肌肉修复或再生的方法，所述方法包括给予具有损伤肌肉组织的受试者治疗有效量的视黄酸受体γ(RARγ)激动剂，从而修复或再生所述损伤肌肉组织。在本文所述的方法的一个实施方式中，所述给予是指局部或全身给予。在本文所述的方法的一个实施方式中，所述给予开始于遭受肌肉组织损伤的受试者中内源性类视黄醇(retinoid)信号增强的时间段内。在本文所述的方法的一个实施方式中，所述给予开始于受试者遭受所述肌肉组织损伤3天后。在本文所述的方法的一个实施方式中，所述给予开始于受试者遭受肌肉组织损伤约4天后。在本文所述的方法的一个实施方式中，所述给予开始于受试者遭受肌肉组织损伤约5天后。在本文所述的方法的一个实施方式中，所述给予开始于受试者遭受肌肉组织损伤约6天后。在本文所述的方法的一个实施方式中，所述给予开始于受试者遭受肌肉组织损伤约7天后。在本文所述的方法的一个实施方式中，所述给予开始于受试者遭受肌肉组织损伤约5天后，并且持续至至少第7天。在本文所述的方法的一个实施方式中，所述给予持续至受试者遭受肌肉组织损伤后的至少第9天。在本文所述的方法的一个实施方式中，RARγ激动剂选自于由以下化合物所组成的组：CD-271(6-(4-甲氧基-3-三环[3.3.1.1(3,7)]癸烷-1-基苯基)-2-萘羧酸)；CD-394、CD-437(6-(4-羟基-3-三环[3.3.1.1(3,7)]癸烷-1-基苯基)-2-萘羧酸)；CD-1530(4-(6-羟基-7-三环[3.3.1.1(3,7)]癸烷-1-基-2-萘基)苯甲酸)；CD-2247；帕罗伐汀(palovarotene)(4-[(1E)-2-[5,6,7,8-四氢化-5,5,8,8-四甲基-3-(1H-吡唑-1-基甲基)-2-萘基]-乙烯基]苯甲酸)；BMS-270394(3-氟-4-[(R)-2-羟基-2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢化-萘-2-基)-乙酰氨基]苯甲酸)；BMS-189961(3-氟-4-[2-羟基-2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢化-萘-2-基)-乙酰氨基]苯甲酸)；CH-55(4-[(E)-3-(3,5-二-叔丁基-苯基)-3-氧代-丙烯基]苯甲酸)；6-[3-(金刚烷-1-基)-4-(丙-2-炔基氧基(prop-2-ynyloxy))苯基]萘-2-羧酸；5-[(E)-3-氧代-3-(5,5,8,8-四氢化萘-2-基)丙烯基]噻吩-2-羧酸；以及它们的对映异构体、衍生物、前药、和药学上可接受的盐。在本文所述的方法的一个实施方式中，损伤肌肉组织是由物理损伤或事故、疾病、感染、过度使用、丧失血液循环、或肌肉萎缩或损耗造成。在本文所述的方法的一个实施方式中，损伤肌肉组织为营养不良的肌肉或老化肌肉。在本文所述的方法的一个实施方式中，损伤肌肉组织是由肌肉萎缩和/或损耗造成。在本文所述的方法的一个实施方式中，受试者为哺乳动物。在本文所述的方法的一个实施方式中，受试者为小鼠。在本文所述的方法的一个实施方式中，受试者为人。在本文所述的方法的一个实施方式中，所述方法进一步包括给予受试者抗炎剂。本专利技术的另一个方面涉及一种使受试者肌肉修复或再生的方法，所述方法包括在受试者肌肉损伤部位给予已经由RARγ激动剂预处理的多能(pluripotent)干细胞或专能(multipotent)干细胞，从而在该部位使肌肉修复或再生。在本文所述的方法的一个实施方式中，肌肉损伤为复合组织损伤。在本文所述的方法的一个实施方式中，复合组织损伤包含对肌肉和骨的损伤。在本文所述的方法的一个实施方式中，将预处理的干细胞和未处理的干细胞联合给予。在本文所述的方法的一个实施方式中，将预处理的干细胞和未处理的干细胞以1:1的比例给予。在本文所述的方法的一个实施方式中，该预处理干细胞已利用RARγ激动剂预处理约3天的时间。在本文所述的方法的一个实施方式中，该多能干细胞为诱导多能干细胞。在本文所述的方法的一个实施方式中，该多能干细胞为间充质干细胞(mesenchymalstemcells)。在本文所述的方法的一个实施方式中，所述给予是局部给予。在本文所述的方法的一个实施方式中，所述给予是通过将细胞移植入所述受试者中而进行。在本文所述的方法的一个实施方式中，多能干细胞为受试者自体的(autologous)或异源的(heterologous)。在本文所述的方法的一个实施方式中，多能干细胞为哺乳动物多能干细胞。在本文所述的方法的一个实施方式中，多能干细胞为啮齿动物多能干细胞。在本文所述的方法的一个实施方式中，多能干细胞为人多能干细胞。在本文所述的方法的一个实施方式中，所述方法进一步包括给予所述受试者抗炎剂。在本文所述的方法的一个实施方式中，RARγ激动剂选自于由以下化合物所组成的组：CD-271(6-(4-甲氧基-3-三环[3.3.1.1(3,7)]癸烷-1-基苯基)-2-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.视黄酸受体γ(RARγ)激动剂在制造用于治疗患有肌肉损伤性肌病的受试者的药物中的用途，其中，所述药物包含所述RARγ激动剂，并且所述RARγ激动剂为帕罗伐汀(4-[(1E)-2-[5,6,7,8-四氢化-5,5,8,8-四甲基-3-(1H-吡唑-1-基甲基)-2-萘基]-乙烯基]苯甲酸)或其药学上可接受的盐。/n

【技术特征摘要】
20100901 US 61/378,9961.视黄酸受体γ(RARγ)激动剂在制造用于治疗患有肌肉损伤性肌病的受试者的药物中的用途，其中，所述药物包含所述RARγ激动剂，并且所述RARγ激动剂为帕罗伐汀(4-[(1E)-2-[5,6,7,8-四氢化-5,5,8,8-四甲基-3-(1H-吡唑-1-基甲基)-2-萘基]-乙烯基]苯甲酸)或其药学上可接受的盐。


2.如权利要求1所述的用途，其中，所述肌肉损伤性肌病为骨化性肌炎。


3.如权...

【专利技术属性】
技术研发人员：岩本政宏，毛里奇奥·帕西菲西，
申请(专利权)人：托马斯杰弗逊大学，
类型：发明
国别省市：美国;US