一种制备4-氯-3-甲氧基-2-甲基-1H-吡啶的方法技术

本发明专利技术涉及一种制备4-氯-3-甲氧基-2-甲基-1H-吡啶的方法，使用三光气作为氯化剂对原料4-氯-3-甲氧基-2-甲基-1H-吡啶进行氯化反应，避免了后处理过程中磷酸盐固体和含磷废水的产生，降低了企业环保压力；通过条件优化使产物的收率达到95%以上，纯度达到97%以上，提高了企业市场竞争力；三光气毒性低、操作简单、对设备要求低、无需严格控制无水条件、安全性好。新工艺满足工业化生产的安全、环保、经济的要求。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于精细化学品领域范畴，是一种制备质子泵抑制剂泮托拉唑中间体4-氯-3-甲氧基-2-甲基-1H-吡啶的新颖方法。
技术介绍
泮托拉唑（pantoprazole,1）是20世纪90年代末由德国BykGulden药厂研制和生产，并率先在德国上市的第3代质子泵抑制剂。泮托拉唑已广泛用于治疗胃及十二指肠溃疡、胃食道反流性疾病伴侵蚀性食管炎、急性消化性溃疡出血和应激性胃黏膜损伤，疗程短，用药量少，疗效佳，安全性能好，复发率低，是新一代质子泵抑制剂首选药物，有着广阔的市场前景。本专利主要是对泮托拉唑重要中间体4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶(2)的合成工艺的研究。化合物1和2的结构式如下：考虑质量、成本以及工业化生产等因素，从3-甲氧基-2-甲基-4（1H）-吡啶酮(3)出发，经氯化得到4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶(2)。1989年EP0304732A2首次公开了合成4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶(2)的方法，采用三氯氧磷作为氯化剂，收率65.2%，不经后处理，直接进行下一步反应，合成路线如下：徐州师范大学学报（自然科学版），2003，21，42-45发表了4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶的制备方法。取三氯氧磷，冰水浴下缓慢加入3-甲氧基-2-甲基-4(1H)-吡啶酮，加热回流10h，减压下蒸去三氯氧磷，加入甲苯洗涤，除去甲苯，将残余物倒入水中，边倒边搅拌，加入20%的NaOH溶液调节pH值为10~11。以二氯甲烷萃取3次，萃取液用水洗涤至中性，加入无水硫酸钠干燥，常压蒸去二氯甲烷，得棕色芳香味液体，收率83%。2007年山东大学宋伟国的硕士论文中写到三氯氧磷450ml(4.9mol)在室温下缓慢加入原料95g(0.68mol)，加入时间控制在2h内。升温至80~90℃，保温12~14h，TLC跟踪反应到原料斑点消失。降至室温，滴入盛有冰水的反应烧瓶中，用片碱调pH=10~12,，在室温下用二氯乙烷萃取三次，蒸干二氯乙烷得到4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶，收率73.62%。2010年CN101875629A将3-甲氧基-2-甲基-4(1H)-吡啶酮固体加到三氯氧磷中，其中3-甲氧基-2-甲基-4(1H)-吡啶酮固体与三氯氧磷的质量百分比为1：18，然后加热至80~90℃并回流至溶解，使用强碱NaOH调节pH为5，再用有机溶剂萃取3~4次，合并萃取液，减压蒸去有机溶剂，得到棕色4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶液体，收率79%。2012年CN102304083A公开了合成4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶的方法。在冰水浴下将3-甲氧基-2-甲基-4(1H)-吡啶酮固体缓慢加入三氯氧磷中，加热回流8h，减压下蒸去三氯氧磷，加入甲苯洗涤，除去甲苯，将残余物倒入水中，边倒边搅拌，加入20%的NaOH溶液调节pH值为10。以二氯甲烷萃取3次，萃取液用水洗涤至中性，加入无水硫酸钠干燥，常压蒸去二氯甲烷，得棕色芳香味液体，收率82%。中外文献报道合成4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶的方法均是采用三氯氧磷氯化法。三氯氧磷是一种无色透明的带刺激性臭味的液体，在潮湿空气中剧烈发烟，水解成磷酸和氯化氢，导致生产环境恶劣，为提高收率，生产过程需要严格控制无水条件，提高设备、管道的抗腐蚀性、密封性，加大了生产成本；另外，目前工业上采用以三氯氧磷作为反应溶剂，投料量需高出原料摩尔量的10倍以上；后处理需要将反应液倒入冰水中，碱水水洗，处理过程中产生大量的磷酸盐固体加剧后处理难度；大量含磷废水排放加大了废水处理成本；而且，工业上采用三氯氧磷氯化法生产过程中存在生产不稳定，收率80%左右。为此我们希望找到更绿色、经济、环保且适合工业化的方法来替代三氯氧磷。
技术实现思路
为了克服现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种成本低、原料利用率高、产品质量好、环境友好的合成4-氯-3-甲氧基-2-甲基-1H-吡啶的方法。三光气(Triphosgene)，又名固体光气，化学名称为双(三氯甲基)碳酸酯，简称BTC，是一种稳定的固体化合物。三光气作为氯化剂，熔、沸点高、挥发性低、毒性低、操作简单、污染小，即使在蒸馏温度(206℃)亦仅有少量分解，因此在储存、运输及使用过程中极为安全。在国外，BTC广泛用于医药、农药、染料、颜料及选种高分子材料的合成生产，有着“实验室和工业金矿”的美誉。本专利技术独特之处在于使用三光气替代三氯氧磷对3-甲氧基-2-甲基-4(1H)-吡啶酮进行氯化反应，后处理过程不产生磷酸盐固体和含磷废水，降低了企业环保压力；氯化过程简单，条件温和，设备要求低，生产更加安全；通过条件优化可以使收率达到95%以上，纯度达到97%以上，直接进行下步反应，更加经济。此工艺满足工业生产的环保、经济、安全的特点。本专利技术涉及一种三光气合成4-氯-3-甲氧基-2-甲基-1H-吡啶的方法。具体过程如下：将3-甲氧基-2-甲基-4(1H)-吡啶酮和有机碱或无机碱溶解在一种溶剂或混合溶剂中，有机碱或无机碱的质量分数为原料的1%~20%。搅拌均匀，控制溶液温度在0~50℃，分批加入三光气固体或溶有三光气的溶液，三光气与原料的摩尔比为1:1~6:1，40~60℃搅拌反应1~18h，TLC跟踪反应完全，停止反应。用无机碱调节pH至6~9，取油层水洗、干燥，蒸馏得到4-氯-3-甲氧基-2-甲基-1H-吡啶。本专利技术采用一种碱作为反应的催化剂来诱导反应。对氢氧化钠、碳酸钠以及无水氯化铁等无机碱进行考察，发现无机碱的催化效果很低，实验过程中大部分产物为杂质，目标产物收率仅20%左右；对有机碱N,N-二甲基苯胺、三乙胺、DMAP、DMF等进行考察，发现有机碱的催化效果较好，但由于N,N-二甲基苯胺的沸点较高，水溶性较差，影响产品纯度，DMF和DMAP和三乙胺的催化效果较好。最终选择DMF和DMAP和三乙胺中的一种或混合作为催化剂。本专利技术对催化剂用量进行考察，催化剂用量为原料质量的1%~20%。实验结果表明催化剂投料量小时产品纯度高，原因可能是在反应过程中过量催化剂与原料、三光气形成了类似脲的杂质，综合考虑选择性与收率，最终优化催化剂投料量为原料质量的1%~5%。本专利技术的有机溶剂可以是乙醚、四氢呋喃、苯、环己烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙醇等有机溶剂一种或两种的混合物。但考虑到工业化应用中溶剂回收利用问题，比较合适采用其中的乙醚、环己烷、二氯甲烷中的一种。本专利技术加入的三光气与原料摩尔比为1:1~6:1。加入三光气量大时，反应放热较强，部分分解的光气未参与反应而直接随二氯甲烷蒸出，导致光气损失；三光气量小时，原料转化不充分，最终优化摩尔比为1:1~3:1。本专利技术考察了三种投料顺序对收率以及纯度的影响：1）3-甲氧基-2-甲基-4(1H)-吡啶酮、三光气、催化剂和溶剂一起加入反应器；2）将3-甲氧基-2-甲基-4(1H)-吡啶酮、催化剂和溶剂加入反应器中，然后再滴加三光气溶液进行反应；3）将三光气、催化剂和溶剂加入反应器中，然后再滴加3-甲氧基-2-甲基-4(1H)-吡啶酮进行反应；4）将3本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备4‑氯‑3‑甲氧基‑2‑甲基‑1H‑吡啶的方法，以3‑甲氧基‑2‑甲基‑4(1H)‑吡啶酮为原料，其特征在于使用三光气作为氯化剂，后处理过程不产生磷酸盐固体和含磷废水。

【技术特征摘要】
1.一种制备4-氯-3-甲氧基-2-甲基-1H-吡啶的方法，以3-甲氧基-2-甲基-4(1H)-吡啶酮为原料，其特征在于使用三光气作为氯化剂，后处理过程不产生磷酸盐固体和含磷废水。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：在0~50℃下将3-甲氧基-2-甲基-4(1H)-吡啶酮、三光气、催化剂和有机溶剂加入反应器中，在20~60℃下，搅拌反应1~15h，反应完全后，用碱调节pH至6~9，取油层水洗、干燥，蒸馏得到4-氯-3-甲氧基-2-甲基-1H-吡啶。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述反应加料形式采用在0.5~3h内将三光气溶液加入原料与催化剂的混合液。

【专利技术属性】
技术研发人员：王天慧，付春，黄伟，郁铭，韦志强，史乐萌，高留冕，孙阿沁，张萍，
申请(专利权)人：中国石油化工股份有限公司，南化集团研究院，
类型：发明
国别省市：江苏;32