β-内酰胺衍生物的制造方法技术

β－内酰胺衍生物的制备方法，其特征在于在脂肪族醚类溶剂中用卤化铝处理通式（１）所示羧基被保护的β－内酰胺衍生物，可以得到通式（２）所示β－内酰胺衍生物，而且离去基Ｘ能以Ｘ－ＯＨ的形式回收再利用。Ａ－ＣＯＯ－Ｘ（１）（式中Ａ表示β－内酰胺衍生物残基。Ｘ表示苯环上有时具有以供电基团作为取代基的苯甲基或苯环上有时具有供电基团的二苯基甲基。）Ａ－ＣＯＯＨ（２）（式中Ａ与前述相同）。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及β-内酰胺衍生物的制造方法。本专利技术的β-内酰胺衍生物例如可以用作制备头孢菌素类注射剂中有效的头孢唑林(最新抗生物质要览第9版记载)的中间体。
技术介绍
作为抗生素使用的β-内酰胺衍生物通常在分子内有羧基，很多时候以其游离羧酸或其可药用盐的形态来使用。但是，在合成β-内酰胺类抗生素的过程中，大多数情况下有必要通过适当的保护基将这些羧基保护起来，最终在不破坏分子内其它部分的条件下高收率地脱去其保护基。以往，将通式(1)所表示的羧基被保护的β-内酰胺衍生物的羧酸保护基X脱去后得到通式(2)所表示的β-内酰胺衍生物的方法，例如已知有使用贵金属催化剂催化还原通式(1)的β-内酰胺衍生物的方法；用酸处理通式(1)的β-内酰胺衍生物的方法等。A-COO-X (1)(式中A表示β-内酰胺衍生物残基。X表示苯环上具有以供电基团作为取代基的苯甲基或苯环上有时具有供电基团的二苯基甲基。)A-COOH (2)(式中A与前述相同)另外在后一种方法中有使用三氟乙酸的方法、使用甲酸的方法、在苯甲醚存在下使之与三氯化铝反应的方法、使用酚类的方法等。但是，这些以往的方法存在以下所述缺点。在使用贵金属催化剂接触还原的方法中，由于通常β-内酰胺抗生素在分子内有硫键，可以引起催化剂中毒，结果必须大量使用昂贵的贵金属催化剂。而且，该方法对于同一分子内具有硝基或碳-碳重键等可被还原基团的β-内酰胺衍生物不适用。而且，当保护基是苯环上具有以供电基团作为取代基的苯甲基或苯环上具有供电基团的二苯基甲基时，不能脱去这些基团的时候很多。使用酸的方法，例如使用三氟乙酸的方法中，存在下述缺点通常必须大量使用昂贵的三氟乙酸；而且脱保护反应后回收再利用三氟乙酸的时候必然会出现大量损失；另外在进行回收时由于对酸不稳定的β-内酰胺衍生物分解，生成的羧酸化合物收率降低。另外，在使用甲酸的方法中，必须大量过量使用昂贵的98～99％甲酸作为反应溶剂，与上述使用三氟乙酸的反应相同，进行回收、再利用时，由于对酸不稳定的β-内酰胺衍生物的分解，使生成的羧酸化合物收率降低。另外，苯甲醚存在的条件下使用三氯化铝的方法及使用酚类的方法中，由于苯甲醚及酚类与离去的基团X相接合，所以保护基不可能再利用。因此不能使用具有取代基的高价保护基。如上所述其现状是在现有的方法中尚不存在一种能使上述通式(1)所表示的羧基被保护的β-内酰胺衍生物的羧酸保护基高收率地脱去，而且脱去后保护基可再利用、效率高的工业制备方法。本专利技术的目的在于提供一种可以将通式(1)所示羧基被保护的β-内酰胺衍生物的羧酸保护基X作为可再利用的醇体脱去，不使用高价试剂高效率地制备上述通式(2)所示β-内酰胺衍生物羧酸的新型技术。本专利技术的目的在于提供一种不需要使用苯甲醚及苯酚等离去基的捕捉剂，且离去基能够以醇的形式回收并能在保护基引入反应中再次使用，可以高效率地制造β-内酰胺衍生物羧酸的方法。本专利技术的目的在于提供一种由于可以使用脂肪族醚类溶剂，溶剂容易回收，并且由于β-内酰胺衍生物在接受脱保护的同时在反应液中析出，仅过滤反应液即可分离β-内酰胺衍生物，可以高效率制造β-内酰胺衍生物羧酸的方法。专利技术描述本专利技术涉及β-内酰胺衍生物的制造方法，其特征在于在脂肪族醚类溶剂中用卤化铝处理通式(1)所示羧基被保护的β-内酰胺衍生物，可以得到通式(2)所示β-内酰胺衍生物，而且离去基X能以X-OH的形式回收再利用。A-COO-X (1)(式中A表示β-内酰胺衍生物残基。X表示苯环上有时具有以供电基团作为取代基的苯甲基或苯环上有时具有供电基团的二苯基甲基。)A-COOH(2)(式中A与前述相同)按照本专利技术的方法，使对酸不稳定的β-内酰胺衍生物在脱保护的同时自反应液中析出，能够确保β-内酰胺衍生物本身的稳定性，而且离去基能够以可再次用于保护基引入反应的醇的形式回收。另外，由于使用二氧六环或THF等醚类溶剂，溶剂容易回收，此外由于β-内酰胺衍生物在反应液中析出，也容易分离β-内酰胺衍生物。本说明书中，A表示的β-内酰胺衍生物残基例如下述通式(3)表示的基团 (式中 表示 或 )这里，R1表示公知头孢菌素7位的取代基，R2表示公知青霉素6位或头孢菌素7位的取代基，R3表示公知头孢菌素3位的取代基，R4表示公知1-碳杂头孢烯(カルバセフエム)2位的取代基，R5表示公知青霉素2位的取代基，n表示0、1或2。 头孢菌素衍生物残基 外亚甲基头孢烷衍生物残基 氧杂头孢烯衍生物残基 碳杂头孢烯衍生物残基 青霉素衍生物残基 外亚甲基青霉烷衍生物残基本说明书中所示各基团分别具体如下所述。卤素原子是指氟、氯、溴、碘等。低级烷基是指例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等直链或支链状的C1～C4烷基。另外，芳基是指例如苯基、甲苯基、二甲苯基、萘基等。R1例如公知头孢菌素7位的取代基，更具体的说例如氢原子、甲氧基、乙氧基等低级烷氧基、甲酰胺基等。另外，R2例如Mary C.Griffiths著的《美国采用药名与美国药典药名辞典》USAN and the USP dictionary of drugs names中记载的公知青霉素6位或头孢菌素7位的取代基，更具体的说例如氢原子、卤素原子、氨基、酰胺基等。另外，酰胺基例如苯氧乙酰胺基、对甲基苯氧乙酰胺基、对甲氧基苯氧基乙酰胺基、对氯代苯氧乙酰胺基、对溴代苯氧乙酰胺基、苯乙酰胺基、对甲基苯基乙酰胺基、对甲氧基苯乙酰胺基、对氯代苯乙酰胺基、对溴代苯乙酰胺基、苯基一氯乙酰胺基、苯基二氯乙酰胺基、苯基羟基乙酰胺基、苯基乙酰氧乙酰胺基、α-氧代苯基乙酰胺基、噻吩基乙酰胺基、苯甲酰胺基、对甲基苯甲酰胺基、对叔丁基苯甲酰胺基、对甲氧基苯甲酰胺基、对氯代苯甲酰胺基、对溴代苯甲酰胺基、或Theodora W.Green著的《有机合成中的保护基团》Protective Groups in OrganicSynthesis、1981 John Willey & Sons.Inc.出版(以下简称为“文献”)第7章(P218～287)中记载的基团、或苯基甘氨酰胺及氨基被保护的苯基甘氨酰胺、对羟基苯基甘氨酰胺以及氨基、羟基或两者均被保护的对羟基苯基甘氨酰胺。苯基甘氨酰胺和对羟基苯基甘氨酰胺中氨基的保护基例如上述文献第7章(p218～287)记载的基团。另外，对羟基苯基甘氨酰胺中羟基的保护基例如上述文献第2章(p10～72)记载的基团。R3例如《美国采用药名与美国药典药名辞典》USAN and the USPdictionary of drugs names记载的公知头孢菌素3位的取代基，更具体的说例如氢原子，羟基，氯原子、溴原子、碘原子、氟原子等卤素原子，甲氧基、乙氧基等低级烷氧基、乙烯基、丙烯基、2，2-二溴乙烯基等取代或未取代的低级烯基，乙炔基、丙炔基等低级炔基，甲基、乙基等低级烷基，甲氧基甲基、乙氧基甲基等低级烷氧基甲基，乙酰氧基甲基、氨基甲酰氧基甲基、1，2，3-三唑-4-基硫甲基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基硫甲基、1-甲基四唑-5-基本文档来自技高网...

【技术保护点】
β－内酰胺衍生物的制备方法，其特征在于在脂肪族醚类溶剂中用卤化铝处理通式（１）所示羧基被保护的β－内酰胺衍生物，可以得到通式（２）所示β－内酰胺衍生物，而且离去基Ｘ能以Ｘ－ＯＨ的形式回收再利用， Ａ－ＣＯＯ－Ｘ （１） 式中Ａ表示β－内酰胺衍生物残基，Ｘ表示苯环上有时具有以供电基团作为取代基的苯甲基或苯环上有时具有供电基团的二苯基甲基， Ａ－ＣＯＯＨ （２） 式中Ａ与前述相同。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：龟山丰，
申请(专利权)人：大塚化学株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]