１－羟烷基－５－硝基咪唑的制备方法技术

式（Ⅰ）的１－羟烷基硝基咪唑制备方法是将式（Ⅱ）的硫酸亚烷基酯作用于式（Ⅲ）的咪唑衍生物，然后水解或醇解所得产物。式（Ⅰ）和（Ⅱ）中，ｎ为２或３。式（Ⅰ）和（Ⅲ）中，Ｒ为氢原子或烃基，式（Ⅲ）中，Ｘ为氢原子或可水解或醇解去除的基团。（*该技术在2009年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及1-羟烷基-5-硝基咪唑的新制备方法。咪唑衍生物中，1-羟乙基-2-甲基-5-硝基咪唑(或metronidazole)，1-(2-羟基丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑(或secnidazole)和1-(3-羟基丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑(或ternidazole)因其显著的治疗特性而倍受人们的亲睐。已知可在法国专利FR1379915所述条件下用过量的环氧乙烷作用于2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑而制得metronidazole。但其收率不够高。还已知可按美国专利US3743653所述方法用硫酸亚乙基酯作用于2-(4-氟苯基)-4-(或5-)硝基咪唑而制得2-(4-氟苯基)-1-羟乙基-5-硝基咪唑。但在这种情况下的收率低于10%。现已发现并因此而成为本专利技术的目的，式(Ⅰ)的1-羟烷基硝基咪唑可用式(Ⅱ)的硫酸亚烷基酯作用于式(Ⅲ)的硝基咪唑，然后酸解或醇解所得缩和产物而高收率地制得， 其中R为氢原子或1-4碳烷基或2-4碳烯基，烷基和烯基必要时可被一个或多个相同或不同选自苯基，苯氧基或5或6园含氧杂环的基团取代，或6-10碳且必要时可被一个或多个相同或不同选自囟原子和1-4碳烷基，1-4碳烷氧基，苯基，苯氧基或硝基的原子或基团取代的芳基，或5-6碳环烷基，苯基，苯氧基或杂环必要时也可被一个或多个相同或不同选自囟原子和1-4碳烷基，1-4碳烷氧基，苯基，苯氧基或硝基的原子或基团取代，n为2或3且亚烷基链中碳原子之一可被甲基取代， 其中n为2或3且亚烷基链中碳原子之一可被甲基取代， 其中R定义同前且X为氢原子或可水解或醇解去除的基团，如羟甲基，烷氧甲基，酰氧甲基，烷基或酰基含1-4碳，或烯丙族烯基，如烯丙基，或芳甲基，如苯甲基。更具体地讲，本专利技术涉及1-羟乙基-2-甲基-5-硝基咪唑，1-(2-羟基丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，1-(3-羟基丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑和1-羟乙基-5-硝基咪唑的制备方法。一般来说，式(Ⅱ)的硫酸亚烷基酯与式(Ⅲ)的咪唑衍生物的缩合可在必要时存在有机溶剂情况下于60～120℃进行，有机溶剂选自酯如乙酸甲酯，乙酸乙酯或二乙酸乙二醇酯，酮如甲基异丙基酮，醚如甲基叔丁基醚，必要时可囟代的脂族或芳族烃如苯，甲苯，二甲苯，氯仿，二氯甲烷或氯苯，或腈如乙腈。沉淀出的缩合产物可溶于强无机酸，如硫酸或盐酸水溶液中，醇，如甲醇或乙醇中。当缩合产物溶于酸化水时，可在反应混合物碱化至近于10的PH后按常规技术萃取出1-羟烷基硝基咪唑。当缩合产物溶于醇时，可在不进行反应混合物预处理的情况下按常规技术分出1-羟烷基硝基咪唑。本方法方法实施过程中，不必分出中间缩合产物，水解或醇解即可在同一容器中进行。式(Ⅱ)的硫酸亚烷基酯，更具体说是硫酸亚乙酯可在德国专利DE1029382所述条件下制得。式(Ⅲ)的硝基咪唑衍生物可在英国专利GB1026631所述条件下制得。以下非限制性实例详述本专利技术如何实施。实例1在装有搅拌器的烧瓶中引入2g(0.01mol)1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑，2.6g(0.02mol)硫酸亚乙酯和5cm3二乙酸乙二醇酯，然后于80℃加热4小时。滤出白色沉淀并用5cm3乙酸甲酯洗2次。干燥后得3.4g白色固体。滤液高效液相色谱(CLHP)分析表明其中含98.6mg1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑。1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑转化率为95%，咪唑衍生物的混合物由98.5%1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑和0.5%2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑组成。将1.705g预先得到的白色固体加入1cm3浓硫酸的5cm3水溶液中。所得溶液于80℃加热10分钟后加苏打碱化至PH＝10。滤除形成的沉淀后进行干燥。从而得到0.685g含95% metronidazole的产物(由CLHP用内校准计量)。分出的metronidazole收率以加入的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑计为76.1%。滤液分析表明其中含69.6mgmetronidazole和11.3mg2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑。metronidazole总收率以加入的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑计为84.2%并且以转化的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑计为89%。实例2操作同实例1，但用2g1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑(0.01mol)和1.3g硫酸亚乙酯(0.01mol)。于80℃加热4小时后，滤出形的沉淀后进行干燥。从而得到2.85g白色产物。滤液碱化至PH＝10后进行CLHP分析表明其中含315mg2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑。1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑的转化率为75%。溶液中存在的咪唑衍生物的混合物由96%2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑和1.5%metronidazole组成(由CLHP用内标定计量)。将0.57g预先得到的白色产物加入5cm3乙醇中。所得混合物在乙醇回流情况下加热4小时直至得到均匀溶液。反应混合物稀释后得201mgmetronidazole。所得metronidazole收率以加入的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑计为59%并且以转化的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑计为81%。溶液中存在的咪唑衍生物由94.8%metronidazole和4.1%2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑组成。实例3将0.57g实例2所得白色产物加入0.2cm3浓硫酸的2cm3水溶液中。所得溶液于80℃加热1.5小时后加苏打碱化至PH＝10。该溶液中以CLHP计量metronidazole为260mg。所得metronidazole收率以加入的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑计为71.6%并且以转化的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑计为95%。溶液中存在的咪唑衍生物混合物由92.8%的metronidazole和2.5%2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑组成。实例4操作同实例2，只是于3cm3氯仿中采用0.603g(0.003mol)1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑和0.372g(0.003mol)硫酸亚乙酯的3cm3氯仿溶液。于氯仿沸点下加热5小时。滤出出现的沉淀并用氯仿洗涤。干燥后得0.56g白色固体。滤液中以CLHP用外校准计量为270mg1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑和7.35mg2-甲基-4-(或5-硝基咪唑。滤液中存在的咪唑衍生物混合物由94.6%1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑和3.4%2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑组成。将预先得到的白色固体(0.56g)加到6cm3乙醇中。混合物于乙醇回流温度下加热4小时。反应混合物稀释后以CLHP计量为193mg metronidazole和16.5mg2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑。所得metronidazole收率以加入的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑计为38%并且以转化的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑计为76%。1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑的转化率为49%。该溶液中存在的咪唑衍生物混合物由89.1%mertronidazole和9.6%2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑组成。实例5操作同实例2，本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的１－羟烷基硝基咪唑的制备方法，其特征是用式（Ⅱ）的硫酸亚烷基酯作用于式（Ⅲ）的硝基咪唑，然后水解或醇解所得产物并分出１－羟烷基硝基咪唑＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ为氢原子或１－４碳烷基或２－４碳洗净，烷基和烯基必要时可被一个或多个相 同或不同选自苯基，苯氧基或５或６园含氧杂环的基团取代，或６－１０碳且必要时可被一个或多个相同或不同选自囟原子和１－４碳烷基，１－４碳烷氧基，苯基，苯氧基或硝基的原子或基团取代的芳基，或５－６碳环烷基，苯基，苯氧基或杂环必要时也可被一个或多个相同或不同选自囟原子和１－４碳烷基，１－４碳烷氧基，苯基，苯氧基或硝基的原子或基团取代，ｎ为２或３且亚烷基链中碳原子之一可被甲基取代，＊＊＊（Ⅱ）其中ｎ为２或３且亚烷基链中碳原子之一可被甲基取代，＊＊＊（Ⅲ）其中Ｒ定义同前且 Ｘ为氢原子或可水解或醇解去除的基团，如羟甲基，烷氧甲基，酰氧甲基，烷基或酰基含１－４碳，或烯丙族烯基，如烯丙基，或芳甲基，如苯甲基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：维维阿耐马松尼奥，米切尔姆尔豪瑟，阿尔布特布放，伯纳代特曼达得沙辛，
申请(专利权)人：罗纳布朗克制药公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]