用于D2促进素给药的热熔-经皮治疗系统技术方案

本发明专利技术涉及一种含有含Ｄ２促进素粘结层的经皮治疗系统（ＴＴＳ），其特征在于，粘结层包含可热熔的粘结剂。此外，本发明专利技术还涉及Ｄ２促进素在以热熔法制备ＴＴＳ粘结层的过程中的应用，以及制备这种ＴＴＳ的方法。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于d2促进素给药的热熔－经皮治疗系统的制作方法导言本专利技术涉及一种含有含D2促进素(Rotigotin)的粘结基质的经皮治疗系统(TTS)，其特征在于粘结基质具有一种可热熔的粘结剂，同时在该粘结剂中分散有部分或完全溶解的活性成分D2促进素((-)-5，6，7，8-四氢-6-[丙基(2-(2-噻吩基)乙基)氨基]-1-萘酚)。此外，本专利技术还涉及一种用于制备包括含D2促进素作为活性成分的粘结基质的TTS的方法，其特征在于，在涂敷和层压之前，于70到200℃、优选于120到160℃的温度下无溶剂熔融并均化粘结基质的组分。最后，本专利申请还涉及D2促进素在以热熔法制备TTS的粘结基质中的应用。现有技术中已公开有各种用于D2促进素给药的TTS。WO94-07468中公开了一种在两相基质中含有活性成分的体系。该两相基质由含有分散于其中的用以吸收亲水药盐的硅酸盐的疏水聚合物组成，同时其中还另使用有机溶剂。通过在70℃下干燥分散体而制得基质。基质中D2促进素的含量为2-5重量％。但这种体系有着一系列的缺陷(1)制备过程是多步骤且昂贵的。活性物质盐首先必须溶于水中或含水溶剂混合物中，然后再与硅酸盐混合，接着再混入乳化剂用以乳化最后含有溶于有机溶剂——通常为庚烷、乙酸乙酯或甲苯——中的聚合物的水溶液，比如在硅酮粘结剂中。所得乳液难以进行处理。(2)应用在制备TTS时必须再要将其完全去除的有机溶剂，从而保证足够的储藏稳定性和TTS可重现的释放性并且避免皮肤受刺激。因此生产成本大为提高。该方法直到含活性成分的粘结物料这一步骤前是非连续的。(3)使用有机溶剂的环境要求更为严格的安全措施，用以避免环境受到污染以及从事TTS生产的劳动者受到损害。用于溶剂回收/分离的装置、个人防护措施以及处置溶剂的措施都是昂贵的。(4)一方面，由于D2促进素在各个溶剂体系中的溶解度而限制了活性成分负载量。另一方面，生产中分离溶剂时会产生浓缩作用，而在浓缩过程中可使含有活性成分的基质体系过饱和并且形成不希望有的结晶。也因此而限制了能混入基质中的活性成分的最大量。而较低的活性成分负载量又限制了单位时间的基质释放容量和/或由于活性成分提前耗尽而缩短有效使用寿命。(5)在生产过程中所能得到的基质厚度大约限制在100μm(相应于约100g/m2)，从而才能保证在干燥时完全去除生产时所需的溶剂。如果需要粘结基质的厚度超过约100μm，则必须呈多个分层结构。但是这种做法是很昂贵的并且提高了成本。(6)留在贴剂中的硅酸盐或二氧化硅会对活性成分构成扩散阻挡，对活性成分的释放起到不利影响。此外还会影响到膏药的吸水能力。由于水溶性的基质组分在与皮肤的界面上溶出而形成的多孔结构会导致活性成分的可控释放性变差。WO99/49852描述了一种包含基于丙烯酸酯或硅酮的粘结系统的且所含有的D2促进素以游离碱形式存在的TTS。在制备两种系统时同样要使用到在生产时必须重新加以去除的溶剂，这就伴有在上述第(2)-(5)点中所述的缺陷和局限。在D2促进素的负载和释放方面，WO99/49852中所描述的两种基质还具有以下缺点硅酮基质鉴于含活性成分的乳液或溶液，基质的负载量可能约为15重量％。因此就限制了含活性成分的硅酮基质的可负载性。D2促进素负载量的提高，比如用于制备多天给药的贴剂时，只能通过另外再覆盖另外的基质层来实现，而这需要多个工序并且使生产成本大为增加。丙烯酸酯基质利用溶剂涂层，丙烯酸酯基质可以负载多至约40重量％的D2促进素。但是在该基质中，基质对于D2促进素的容纳能力的提高则与皮肤上释放能力的降低产生了矛盾，而原因就在于与硅酮体系相比，活性成分的分布系数较差。为从该体系中得到足够的D2促进素血浆含量(Plasmaspiegel D2促进素)，一方面需要很高的负载量。另一方面在使用贴剂后要留有较高量的活性成分，而这样就会增加这类体系的生产成本并且基于药剂的安全这也是不希望的。因此本专利技术的目的在于提供一种D2促进素的TTS，且该系统能消除由于溶剂的使用而引起的各种缺点和局限。特别的，该D2促进素-TTS应该在负载有较大量的D2促进素的同时还具有最大可能的柔软性，并且还能以与治疗相关的量释放出D2促进素。上述问题现已得到了解决，方法是首先提供一种具有含D2促进素的粘结基质的TTS，且其特征在于该粘结基质以热熔法制得，从而使得粘结基质含有可热熔的粘结剂，并且在该粘结剂中分散有部分或完全溶解的活性成分D2促进素((-)-5，6，7，8-四氢-6-[丙基(2-(2-噻吩基)乙基)氨基]-1-萘酚)。 附图说明图1a和b比较了D2促进素分别从热熔-硅酮-TTS和从基于溶剂的硅酮-TTS透过鼠皮的渗透(HMS)。图1a显示了当D2促进素含量各为9重量％时从TTS中的释放情况。图1b显示了更高的D2促进素负载量对D2促进素从热熔TTS透过鼠皮的渗透的影响。图2显示了当活性成分负载量恒定为9重量％时，含蜡量对D2促进素从热熔-硅酮-TTS穿透鼠皮的渗透的影响。图3a和b显示了在存在有15％的蜡(3a)或5％的蜡(3b)的情况下，D2促进素负载量对于D2促进素从基于硅酮的热熔-TTS透过鼠皮的渗透的影响。图4显示了基质重量对于D2促进素从基于硅酮的热熔-TTS透过鼠皮的渗透的影响。图5a和b显示了内相成分(PVP)的含量对D2促进素从热熔-TTS透过鼠皮的累积渗透(5a)或线性渗透(5b)的影响。图5c显示了PEO的浓度对D2促进素从硅酮-热熔-TTS透过人类皮肤的累积渗透的影响。图6a比较了D2促进素分别从热熔-硅酮-TTS和从基于溶剂的硅酮-TTS透过人类皮肤的72小时的累积渗透。图6b显示了D2促进素从热熔-硅酮-TTS透过人类皮肤的7天累积渗透。图6c显示了D2促进素从含有5％地蜡或5％白地蜡的热熔-硅酮-TTS透过人类皮肤的7天累积渗透。图7显示了D2促进素从含各种能热熔的粘结剂的热熔-TTS透过鼠皮的累积渗透。图8显示了D2促进素从挤出机中制得的且基于硅酮的热熔-TTS通过鼠皮的累积渗透，并且该系统还含有不同的内相成分且D2促进素的含量为9％。图9显示了D2促进素从挤出机中制得且有着不同D2促进素含量的基于EVA的热熔-TTS透过鼠皮的累积渗透。图9a则比较了D2促进素分别从基于EVA的热熔TTS和基于溶剂的硅酮-TTS透过人类皮肤的累积渗透。图10显示了TTS结构的一个实例，其具有含活性成分的粘结基质(1)、对粘结基质成分呈惰性的背层(2)和在使用前揭去的保护膜(3)。本专利技术的说明现已惊奇地发现，可以极好地以热熔法来加工D2促进素，D2促进素在短时间加热到至少160℃时保持稳定，并且其还能均匀地混入通过热熔法制得的基质中以及还能连续地和以治疗所需的速率从热熔基质中释放出。特别的，专利技术人现已惊奇地发现，易于氧化的D2促进素在热熔法中能保持稳定，甚至是当温度升高到约160℃时。尽管D2促进素于更高温度下易于在含氧气氛中发生氧化分解，但据信在热的粘结熔体中却是惊人地稳定并且通常能以超过98％，一般超过99％的纯度存在于基体中(在220nm和272nm以HPLC测得；参见表2，3和4)。优选以固态将D2促进素引入到均化的基质熔体中，从而使D2促进素首先溶于热基质中。经短时间的本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含含有活性成分Ｄ２促进素（（－）－５，６，７，８－四氢－６－［丙基（２－（２－噻吩基）乙基）氨基］－１－萘酚）的粘结基质的经皮治疗系统（ＴＴＳ），其特征在于，该粘结基质含有可热熔的粘结剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】DE 2002-7-30 10234673.91.包含含有活性成分D2促进素((-)-5，6，7，8-四氢-6-[丙基(2-(2-噻吩基)乙基)氨基]-1-萘酚)的粘结基质的经皮治疗系统(TTS)，其特征在于，该粘结基质含有可热熔的粘结剂。2.如权利要求1的TTS，其中的D2促进素部分或完全溶解地分散于可热熔的粘结剂中。3.如前述权利要求之一的TTS，其中通过在70℃至200℃的温度下将D2促进素计量加入到无溶剂的粘结基质熔体中，而制得含D2促进素的粘结基质。4.如前述权利要求之一的TTS，其中的可热熔的粘结剂由抗胺硅酮粘结剂与至少一种适合的软化剂形成的混合物组成。5.如权利要求4的TTS，其中的软化剂是有机蜡。6.如权利要求4-5之一的TTS，其中的软化剂是白地蜡或地蜡。7.如前述权利要求之一的TTS，其中的D2促进素以4-40重量％的量存在于粘结层中。8.如前述权利要求之一的TTS，其中的D2促进素以9-30重量％的量存在于粘结层中。9.如权利要求1-7之一的TTS，其中的D2促进素以20-40重量％的量存在于粘结层中。10.如前述权利要求之一的TTS，其中D2促进素作为活性成分碱存在。11.如前述权利要求之一的TTS，其中含活性成分的粘结基质还另含有内相成分，该内相成分选自(a)亲水或亲水亲油的聚合物，(b)亲水或亲水亲油的共聚物，(c)由(a)和/或(b)与制药学上容许的软化剂构成的混合物，(d)甘油与脂肪酸或多羟基化合物的缩合物，(e)由组分(a)-(d)组成的合适的混合物。12.如权利要求11的TTS，其中的内相成分选自多糖、取代的多糖、聚环氧乙烷、聚乙烯醋酸酯、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮和(聚)乙烯醋酸酯的共聚物、聚乙二醇、聚丙二醇、乙烯和乙烯醋酸酯的共聚物、甘油-脂肪酸酯以及聚乙烯醇与甘油的混合物。13.如权利要求1-3之一的TTS，其特征在于粘结基质包括(a)50-99重量％的可热熔的粘结剂，(b)4-40重量％的D2促进素，(c)0-40重量％的内相成分，(d)0-10重...

【专利技术属性】
技术研发人员：A布雷滕巴赫，HM沃尔夫，
申请(专利权)人：施瓦茨制药有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]