药物组合物制造技术

本发明专利技术公开了可供非胃肠道给药的固体或液体形式的药物组合物，它们含有１－脱氧野尻霉素成分和／或其药学可接受盐，并将１－脱氧野尻霉素成分和／或其药学可接受盐与药学上可接受载体或赋形剂共同配制成适于非胃肠道给药的药物组合物。药物组合物非胃肠道给药的药物制剂可以是注射剂、滴丸、舌下片、口腔贴片、口颊片、呼吸道吸入气雾剂、吸入用粉雾剂、直肠用栓剂及胶囊、透皮吸收制剂。上述药物组合物经非胃肠道给药途径可用于预防和／或治疗哺乳动物包括人病毒感染，该组合物具有良好的广谱抗病毒作用，且安全性高。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及抗病毒药物组合物，属于药物制剂
，具体涉及适于通过注射 给药途径、通过口腔粘膜吸收、通过舌下静脉吸收、通过呼吸道吸入给药、通过直肠给药、通 过鼻腔粘膜吸收、透过皮肤吸收以及眼部用药等非胃肠道使用的抗病毒治疗药物组合物。
技术介绍
病毒感染及传播一直以来是威胁世界的重要健康问题，而如何找到预防和治疗病 毒感染有效的广谱抗病毒药物一直是医药学界的热门课题，虽具有数目众多抗病毒药物， 但抗病毒谱广泛、安全性高的抗病毒药却少之甚少。对于绝大多数病毒的感染和复制过程人们已经基本清楚，由于病毒的外壳由1 2个关键的糖蛋白组成，这些糖蛋白是病毒生长周期中的关键性蛋白，涉及到病毒粒子的组 装、分泌以及感染。糖苷酶作为多种反应的催化剂在体内起着重要作用，目前已知的功能包 括碳水化合物的消化、糖蛋白和糖脂的加工，后二者又涉及到免疫反应、肿瘤的转移、病毒 和细菌的感染以及神经细胞的分化。而葡萄糖苷酶抑制剂可抑制糖苷酶参与这类糖蛋白的 加工，与病毒的DNA聚合酶结合，抑制病毒DNA复制或RNA的转录复制，中止DNA链的增长， 从而阻抑病毒的复制，因此葡萄糖苷酶抑制剂可用于治疗病毒性疾病。本
公知的是，1-脱氧野尻霉素(1-deoxynojirimycin，DNJ)为一种哌啶 生物碱，与寡糖结构相似，其化学名称是3，4，5_三羟基-2-羟甲基四氢吡啶，极易溶于水， 溶于热甲醇和乙醇，在天然产物桑叶，桑白皮，桑枝，桑椹，蚕沙，蚕体内均有存在，除蚕体外 桑叶中含量最高，可达0. 1-0.4%。现代药理研究证实I-DNJ是一种α糖苷酶抑制剂，经 口服进入胃肠道后，1-脱氧野尻毒素可竞争性的与在小肠刷状缘细胞的微绒毛上存在的 多种葡萄糖苷酶上的碳水化合物结合位点结合，使寡糖不能被葡萄糖苷酶水解为单糖，阻 止其被吸收而发挥降血糖作用。1987年欧洲专利ΕΡ0282618Α1曾公布了 1_脱氧野尻毒 素的抗艾滋病毒作用，且未见人体细胞毒性作用。随后1-脱氧野尻霉素的衍生物齐多夫 定(3' -azido-3' -deoxythymidine, AZT)被用作抗艾滋病药1987年上市销售，至今为 临床应用，但不良反应较大。目前1-脱氧野尻霉素又重新成了人们研究的重点，国内外现 有的相关1-脱氧野尻霉素(1-deoxynojirimycin，DNJ)或其衍生物体外抗病毒试验结果 表明，1-脱氧野尻霉素对DNA病毒和RNA病毒及无核酸小分子无免疫性疏水蛋白质一朊 病毒(prion)等众多病毒传播及复制过程均具有抑制作用，如艾滋病病毒(HIV)、乙肝病毒 (HBV)、冠状病毒(SARS相关病毒)、疱疹病毒、流感病毒、乙型脑炎病毒等。I-脱氧野尻霉素(1-deoxynojirimyein，DNJ)有三种来源，人工合成、生物发酵、 天然产物提取。因I-DNJ分子中具有4个手性中心，与其相关的立体异构体多达10种以上， 人工化学合成的众多衍生物在药理、药效及毒副作用方面与天然I-DNJ存在较大的差异。 同时，因化学合成带来了化学污染严重影响我们的生活环境和身体健康。生物发酵来源产 量也较高，但生物发酵过程需要严格的控制，温度、PH等条件的微小变化即会给产最终产品 带来其他杂质，尚需要进一步提纯，生产过程繁杂。因此，从天然产物中以绿色环保可持续3发展的技术手段提取分离I-DNJ更加符合时代进步的要求。专利CN1247222C公开了由桑白皮，甘草等药材组成的用于治疗艾滋病口服给药 的组合物；专利CN1562173A公开了桑白皮提取物的生产工艺，所得桑白皮提取物含有总黄 酮含量20100%，可用于制备抗病毒、抗菌，抗炎的药物，剂型涉及注射用水针剂、粉针剂等 常规口服给药剂型；专利CN1943724A公开了由桑枝等数十味中药材组成的复方制剂用于 治疗艾滋病；专利CN101278977A公开了桑叶成分的提取方法，所得提取物包含桑叶多糖、 生物碱、黄酮等成分，该提取物采用常规口服给药方式可用于糖尿病、肥胖症和病毒性感 冒；专利CN1839942A公开了抗流感病毒有效部位的制备方法，以夏枯草、桑叶、野菊花为原 料用C02超临界萃取的方法获得脂溶性有效部位；专利CN1562171A公开了含有桑白皮提 取物和苦参提取物的抗病毒、抗菌、抗炎药物制剂，其中桑白皮提取物由桑白皮水提取液上 聚酰胺层析柱，水洗除去杂质，并以药渣的乙醇提取液和10-100%乙醇洗脱，收集乙醇洗脱 液，经浓缩干燥得桑白皮提取物，并与苦参提取物混合后制成粉针注射剂、水针注射剂、片 剂、颗粒剂、口服液等常规口服给药剂型，用于呼吸道感染病毒的治疗；专利CN101172127A 公开了桑叶提取物及其在抗甲型流感病毒中的应用，所用桑叶提取物是以桑叶为原料，采 用40-98%乙醇提取后上大孔树脂柱，用序列浓度的乙醇溶液洗脱分部收集而得。专利 CN1579445A的方法通过加入絮凝剂再经醇沉后获得桑叶提取物中1_脱氧野尻霉素的含 量为1. 0-3.0% ；专利CN1175818C的方法通过絮凝、柱色谱分离精制获得了桑叶总碱大于 70%的桑叶总碱提取物，其中1-脱氧野尻霉素含量大于50% ；专利CN101020655A的方法 通过在桑叶提取液中加入无机酸酸化处理，经冷却除去杂质，再经柱层析获得桑叶提取物， 其中1-脱氧野尻霉素含量大于10% ；专利CN101314586AD的方法通过阳离子交换树脂柱 从桑叶总生物碱提取物中分离后，经甲醇-丙酮混合溶剂多次重结晶得到纯度高于95%的 1-脱氧野尻霉素单体，所用的AmberliteCG-50等弱酸型阳离子交换树脂为国外进口生产 成本较高，且利用混合溶剂重结晶不利于溶剂恒比例的回收再利用，且初始原料为桑叶总 生物碱提取物，所含1-脱氧野尻霉素不少于40 %，而如何获得桑叶总生物碱提取物未进行 叙述，因此从上述几方面来说不利于放大生产；文献(应用化工.2006，35 (9) 659-665)以 目前已知的I-DNJ含量较高的天然植物桑叶为原料用65%乙醇进行提取浓缩，将浓缩液离 心分离所得上清液上国产732H阳离子交换树脂(钠型)，用0. 25mol/L的氨水洗脱，收集 洗脱液，将洗脱液用浓缩液1倍体积的正丁醇萃取3次，合并回收正丁醇真空干燥得成品， I-DNJ提取率为95. 8%，纯度可以达到93. 2%。该方法与专利CN101314586AD的方法相比 具有生产成本低具备生产可行性的优点，但纯度偏低，需要进一步优化。虽有上述众多关于1-脱氧野尻霉素抗病毒治疗作用的报道，但以发挥抗病毒作 用为目的，以ι-脱氧野尻霉素成分或其药学可接受盐为活性成分，并且适于非胃肠道给药 的药物制剂，至今国内外未见上市公开使用或公开报道。尽管1-脱氧野尻霉素体外抗病毒试验表现出优良的广谱抗病毒作用，但因1-脱 氧野尻霉素独特的化学结构使其在经口服胃肠道给药时，可竞争性的与小肠刷状缘细胞微 绒毛上的多种葡萄糖苷酶结合，常用剂量时不足以使数量巨大的葡萄糖苷酶趋于饱和，所 以1-脱氧野尻霉素在经口服胃肠道给药时几乎无法吸收入血，不能在人体内发挥其良好 的抗病毒作用而限制了 1-脱氧野尻霉素在抗病毒领域的应用，因此需要解决存在的问题， 使1-脱氧野尻霉素成分本文档来自技高网...

【技术保护点】
适于非胃肠道给药的药物组合物，其特征在于含有治疗有效量的１－脱氧野尻霉素成分和／或其药学可接受盐，以及药用赋形剂和／或药学上可接受载体。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：胡晓阳，
申请(专利权)人：胡晓阳，
类型：发明
国别省市：93[中国|哈尔滨]