新抗癌化合物制造技术

本发明专利技术涉及新的抗癌化合物，尤其是涉及用于核素活化治疗，例如中子俘获治疗的新化合物。特别地，本发明专利技术提供了具有通式Ｐ－（Ｌ－ＮＡＴ）ｎ的偶联物，其中Ｐ代表具有５－６，０００ｋＤａ分子量的Ｎ－羟丙基甲基丙烯酰胺－甲基丙烯酸酯共聚物；ＮＡＴ代表核素活化治疗剂；Ｌ代表能够将该聚合物与中子俘获治疗剂连接起来的接头部分；ｎ代表１－１，０００的整数。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的抗癌化合物，尤其是涉及用于核素活化治疗，例如中子俘获治疗的新化合物。在核素活化治疗中，核素被活化并经历核裂变，导致能够破坏活细胞的高度电离辐射的发射。当使用中子活化核素时，该方法称作中子俘获治疗。1936年美国科学家Locker首次描述了治疗癌症的中子俘获治疗(NCT)的原理。实质上，当非电离的慢中子照射NCT元素(例如稳定核素硼-10)时产生裂变反应，导致7至9μm范围的高度电离辐射的发射。1951年，治疗了第一例患者并且从那以后在临床上成功证明了该原理，尽管迄今难以找到有效的NCT药物。硼中子俘获治疗是需要中子和药物的空间和时间重叠的双峰(bimodal)治疗。为达到生物效应，需要慢中子和携带硼的试剂之间的相互作用。10B和中子的BNCT反应可以用下列反应式总结2.4MeV能量被Li+和He2+离子吸收作为动能。这两个颗粒具有足够的能量以产生最大范围为9μm的强离子化轨道。由此损害被限制在肿瘤细胞的直径，即10μm内。因此，仅含有10B的细胞被破坏，而不含有10B的(健康)细胞保留完整。10B核素稳定并且无放射性，其原子核对慢中子具有很大的中子吸收横截面，即比氢大2700倍。这转化为超过构成生命组织的元素，例如氢、氧和碳的能力几千倍的吸收中子的能力。BNCT可用于治疗正常用放射疗法治疗的癌症，例如淋巴瘤和皮肤癌，以及脑部、胸部、肺、头部和颈部、骨、前列腺、胰腺和子宫颈癌症。此外，当计划手术切除肿瘤时，BNCT也可以用于帮助降低肿瘤的大小和减少相关的正常组织损失。BNCT已经由选择性″原位″放射疗法的潜在益处所驱动，作为常规X射线放射疗法的潜在替代方法。全世界已经有超过500名患者接受了脑部和皮肤肿瘤的实验性BNCT治疗。主要地，两个实验性化合物4-二羟基硼基苯丙氨酸(BPA)和巯基十一氢十二硼烷钠(BSH)已经用于临床试验。在常规放射疗法中，生物效应传遍整个照射面积，而用BNCT，它特异性针对含有携带10B分子的那些细胞。放射疗法需要相对高的辐射剂量以产生达到生物效应的破坏性电离经迹。这是治疗有效性中的一个限制因素。放射疗法受到包括电子(β-粒子)或光子(X射线和γ射线)的低LET(线性能量传递)辐射束的固有性质的限制。用BNCT产生短程高能量α和7Li粒子。这些粒子是强电离化并显示出更大更有效的破坏性倾向的高LET粒子。因此，产生等效放射疗法生物效应所需的BNCT剂量比相对的放射疗法剂量小很多。因此，与放射疗法相反，BNCT通过药物的特异性而提供了靶组织选择性。仅在局部有10B的地方，即肿瘤组织内产生致命辐射。治疗过程可以在2-4天内完成。慢中子是非电离的。BNCT也能够破坏正常不能清楚区分的扩散肿瘤。BNCT不依赖于肿瘤中的含氧量，因为很多含氧量低，并且在癌症治疗受到解剖学上损害的地方也可以使用。可以在4-8cm和以上的深度治疗深层肿瘤。患者需要的BNCT次数比常规放射疗法要少，因为它可以在2-4天时间给予数次，而相反，常规放射疗法在六周时间需要给予30次。在这种二元系统中，每个成分可以独立于另一个进行操作。给予10B试剂和中子辐射之间的间隔可以调节至最佳时间以提供正常组织和肿瘤组织之间最高的差异10B浓度。类似地，可以校准中子束使得照射领域限于肿瘤部位，并且具有一些残留10B浓度的正常组织可以被排除在治疗体积之外。然而，为了获得作为″原位″细胞放射疗法的NCT的潜在益处，有许多先决条件。中子必须在如此能量范围内，其中仅NCT核素，例如10B原子能够经历裂变反应。NCT试剂也必须选择性地聚集于靶组织。例如，普遍认为15-35μg/g肿瘤组织(折合109硼原子)是使用来自每秒每平方厘米能流109个中子的核反应堆的中子束的有效BNCT必需的10B量。然而，需要给予高浓度含硼药物以达到每个肿瘤细胞109个硼原子。为了说明这点，表1总结了已经成为很多临床前和临床研究主题的三个BNCT化合物。BPA和BSH处于临床使用中，第三个是临床前开发中的实验化合物。表1 然而，上述化合物需要以极高浓度给予，例如，BPA的30mg/ml静脉内溶液，要达到每公斤1200mg。这是生病患者的主要忧虑和缺点，因为需要在几小时内给予几升药物以达到贫乏肿瘤与血液的差异3∶1。结果病人招致心血管休克。为了达到肿瘤与血液的这个差异，1、2、4、6和8小时的灌输方案是必需的。BPA和BSH对肿瘤也没有选择性。CuTCHP具有较高的肿瘤与血液的比率，但是需要给予200mg/kg的剂量，同样该剂量极高而且100-1000ml液体中需要大约15g化合物。无疑需要克服这些缺点的新化合物。然而，在研究与开发努力50年之后，仅仅两个次优选的化合物(BPA和BSH)进入了临床试验。因此，本专利技术提供了具有通式P-(L-NAT)n的偶联物，其中P代表具有5-6,000kDa分子量的N-羟丙基甲基丙烯酰胺-甲基丙烯酸酯共聚物；NAT代表核素活化治疗剂；L代表能够将该聚合物与中子俘获治疗剂连接起来的接头部分；和n代表1-1,000的整数。因此，本专利技术提供了与以前可利用的化合物相比肿瘤寻靶改善的偶联物。本专利技术也提供了含有如上定义的偶联物的药物组合物。本专利技术进一步提供了如上定义的偶联物制备治疗癌症的药物的用途，以及如上定义的偶联物治疗癌症的用途。优选地，本专利技术涉及实体瘤，例如脑部、胸部、头部和颈部、前列腺、肺、骨、胰腺和肝脏、和结肠癌的治疗。此外，本专利技术提供了治疗癌症的方法，包括给患者施用如上定义的偶联物，随后在肿瘤部位活化该NAT试剂。本专利技术的化合物是溶于适于肠胃外给药的水性介质的大分子。聚合物-NAT偶联物具有与200-500Da的常规药物相比超过5kDa的分子量。这些化合物自己单独不具有任何抗肿瘤活性，但是在活化源，如中子存在下，发生NAT反应，产生毒性的高LET粒子(α粒子和锂离子)。聚合物-NAT偶联物含有三个组分，即聚合物、NAT试剂和接头。该聚合物是生物相容性的(如非免疫原性和非血栓形成性，即不干扰血小板和凝血因子)，典型地是水溶性天然或合成聚合物。该偶联物具有大于0.1mg/ml，更优选1-100mg/ml，最优选10-50mg/ml的水溶性。该聚合物是制药学上惰性的。要求该聚合物具有0.1至24小时，优选0.2至12小时，特别优选1-6小时的血液-血浆半衰期。需要该分子具有足够半衰期以通过胞饮作用进入细胞。胞饮作用是一个慢过程，由此细胞外液(含有药物分子)被摄入细胞质。该分子的分子量和形状(如线性或球形)将决定肾滤过率。该聚合物的分子量是5-6,000kDa，优选5-100，更优选10-70，更优选15-45，最优选20-40kDa。该聚合物是水溶性的，优选具有大于0.1mg/ml，更优选大于50mg/ml，最优选大于100mg/ml的水溶性。这些溶解度是必需的，这样当偶联了NAT活化剂(正常具有很差水溶性的那些)时，对该化合物溶解度的总体影响通常可以忽略。水溶性也使得需要给予患者的药物溶液体积显著减少。它也取消了药物配制中潜在毒性助溶剂的需要。然而，水溶性低的聚合物(溶解度低于0.1mg/ml)也有用，但是需要使用药物赋形剂，例如油类、表面活性剂和/或乳化剂，以产生足够浓度的液体可注射系统。为了提高聚合物的本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有通式Ｐ－（Ｌ－ＮＡＴ）↓［ｎ］的偶联物，其中Ｐ代表具有５－６，０００ｋＤａ的分子量的Ｎ－羟丙基甲基丙烯酰胺－甲基丙烯酸酯共聚物；ＮＡＴ代表核素活化治疗剂；Ｌ代表能够将聚合物与中子俘获治疗剂连接起来的接头部分； ｎ代表１－１，０００的整数。

【技术特征摘要】
EP 2002-7-22 02255107.11.具有通式P-(L-NAT)n的偶联物，其中P代表具有5-6,000kDa的分子量的N-羟丙基甲基丙烯酰胺-甲基丙烯酸酯共聚物；NAT代表核素活化治疗剂；L代表能够将聚合物与中子俘获治疗剂连接起来的接头部分；n代表1-1,000的整数。2.如权利要求1的偶联物，其中聚合物是2-羟丙基甲基丙烯酰胺-甲基丙烯酸酯共聚物。3.如前面任一权利要求的偶联物，其中聚合物具有5-100kDa，优选10-70，更优选15-45，最优选20-40kDa的分子量。4.如前面任一权利要求的偶联物，其中羟丙基甲基丙烯酰胺与甲基丙烯酸酯的比率从20∶1至1∶1。5.如前面任一权利要求的偶联物，其中核素活化治疗剂是中子俘获治疗剂。6.如权利要求5的偶联物，其中中子俘获治疗剂含有量足以经历中子俘获反应的选自6Li、10B、22Na、58Co、113Cd、126I、135Xe、148mPm、149Sm、151Eu、155Gd、157Gd、164Dy、184Os、199Hg、230Pa、235U和241Pu的至少一个核素。7.如权利要求6的偶联物，其中核素是10B。8.如权利要求5至7任一项的偶联物，其中NAT代表硼化氨基酸或肽、修饰的碳...

【专利技术属性】
技术研发人员：BCM帕特尔，
申请(专利权)人：匹斯美药物公开公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]