2-取代的二环苯并杂环化合物及其作为钠通道阻滞剂的用途制造技术

本发明专利技术涉及采用新的式Ⅰ所示的２－取代的二环苯并杂环化合物，或其可药用盐或溶剂化物治疗对于阻断钠离子通道有反应的疾病的方法，其中Ｘ为－ＮＨ－、－Ｎ＝或－Ｓ－，Ｙ为氧或硫，ｎ、ｐ、Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］如说明书中所定义。本发明专利技术还涉及式（Ⅰ）的化合物用于治疗全身性或局部缺血后的神经元缺失、治疗或预防神经变性疾病例如肌萎缩性侧索硬化（ＡＬＳ）和治疗、预防或改善急性或慢性疼痛、神经性疼痛或外科手术疼痛，用作抗耳鸣药、抗惊厥药、抗躁狂抑郁药、局部麻醉药、抗心律失常药以及用于治疗或预防糖尿病性神经病的用途。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
2－取代的二环苯并杂环化合物及其作为钠通道阻滞剂的用途的制作方法
技术介绍
专利
本专利技术属于药物化学领域。具体地讲，本专利技术涉及2-取代的二环苯并杂环化合物，并且涉及发现这些化合物为钠(Na+)通道阻滞剂。相关技术现已证实许多类型的治疗用药物，包括局部麻醉药诸如利多卡因和丁哌卡因、抗心律失常药诸如普罗帕酮和胺碘酮，以及抗惊厥药诸如拉莫三嗪、苯妥英和卡马西平，均具有共同的作用机制，即，阻断或调节Na+通道的活性(Catterall，W.A.，Trends Pharmacol，Sci.857-65(1987))。据信所有这些药物均是通过干扰Na+离子的快速内流而起作用的。最近证实，Na+通道阻滞剂例如BW619C89和利法利嗪在全身性和局部缺血动物模型中具有神经保护作用(Graham等，J.Pharmacol.Exp.Ther.269854-859(1994)；Brown等，BritishJ.Pharmacol.1151425-1432(1995))。Na+通道阻滞剂的神经保护活性是由于其可以在缺血过程中通过抑制兴奋毒性氨基酸神经递质谷氨酸的释放而有效地降低细胞外谷氨酸的浓度。研究证实，与谷氨酸受体拮抗剂不同，Na+通道阻滞剂预防对哺乳动物白质的缺氧损伤(Stys等，J.Neurosci.12430-439(1992))。因此，它们可对治疗某些类型的中风或对于白质束的损伤占主要地位的神经元创伤提供益处。Na+通道阻滞剂的临床应用的另一个例子是利鲁唑。已证实该药物可以延长一部分ALS患者的存活时间(Bensim等，New Engl.J.Med330585-591(1994))，随后被FDA批准用于治疗ALS。除上述临床应用外，卡马西平、利多卡因和苯妥英有时还用于治疗神经病性疼痛，例如三叉神经痛、糖尿病性神经病和其它形式的神经损伤(Taylor和Meldrum，Trends Pharmacol.Sci.16309-316(1995))，卡马西平和拉莫三嗪曾被用于治疗躁狂抑郁(Denicott等，J.Clin.Psychiatry 5570-76(1994))。此外，基于慢性疼痛和耳鸣之间的许多相似性(Moller，A.R.Am.J.Otol.18577-585(1997)；Tonndorf，J.Hear.Res.28271-275(1987))，有人提出应将耳鸣看作是慢性疼痛感觉的一种形式(Simpson，J.J.和Davies，E.W.Tip.2012-18(1999))。确实，已证实利多卡因和卡马西平在治疗耳鸣中有效(Majumdar，B.等，Clin.Otolaryngol.8175-180(1983)；Donaldson，I.Laryngol.Otol.95947-951(1981))。已经证实，在电压敏感型Na+通道上至少存在5至6个可与神经毒素特异性结合的位点(Catterall，W.A.，Science24250-61(1988))。研究还表明，治疗性的抗心律失常药、抗惊厥药和局部麻醉药(它们的作用是通过Na+通道介导的)是通过与Na+通道的细胞内一侧相互作用而发挥其作用，并且可以变构抑制与神经毒性受体位点2的相互作用(Catterall，W.A.，Ann.Rev. Pharmacol.Toxicol.1015-43(1980))。本领域需要作为有效的钠通道阻滞剂的新的化合物，以用于治疗各种中枢神经系统疾病，包括疼痛。专利技术概述本专利技术涉及发现式I所示的2-取代的二环苯并杂环化合物用作钠(Na+)通道阻滞剂。本专利技术的一方面涉及通过施用有效量用作钠通道阻滞剂的的式I的化合物在钠通道活性过强的哺乳动物中治疗对于阻断所述钠通道有反应的疾病的方法。本专利技术还进一步提供治疗、预防或改善全身性和局部缺血后的神经元损失；治疗、预防或改善疼痛、包括急性和慢性疼痛以及神经病性疼痛；治疗、预防或改善惊厥或神经变性疾病；治疗、预防或改善躁狂抑郁或糖尿病性神经病变；用作局部麻醉药、抗心律失常药以及治疗耳鸣的方法，该方法包括，向需要所述治疗的或应用的哺乳动物施用式I的化合物。此外，本专利技术涉及式I的新的2-取代的二环苯并杂环化合物。本专利技术还提供了用于治疗对阻断钠离子通道有响应的疾病的药物组合物，该药物组合物含有有效量的式I的化合物和一种或多种可药用载体或稀释剂的混合物。本专利技术的其它的实施方案和优点将在以下的描述中进行部分阐述并且可以从这些描述中变得显而易见，或者可以通过实践本专利技术而理解这些实施方案和优点。通过所附权利要求中具体指出的要素和组合方式，可以实现并达到本专利技术的实施方案和优点。应当理解，以上的一般描述以及下文中的详细描述均只是示例性和说明性的，并不是对所要求保护的本专利技术的限制。专利技术详述本专利技术是基于式I所示的2-取代的二环苯并杂环化合物可以用作Na+通道阻滞剂这一发现。基于这一发现，本专利技术的首要方面涉及采用式I的新的2-取代的二环苯并杂环化合物治疗对阻断钠离子通道有响应的疾病的方法。可用于本专利技术的首要方面的新的2-取代的二环苯并杂环化合物如式I所示 或其可药用盐或溶剂化物，其中n为从0至3的整数；p为从2至4的整数；X为-N＝、-NH-或-S-；Y为氧或硫；每个出现的R1独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、氨基、硝基和氰基；R2和R3独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基和C1-6烷氧基(C1-6)烷基；或者R2和R3与它们所连接的氮原子共同形成具有3至7个碳原子的环，其中的环任选地含有独立地选自-O-、-S-和-NR5-的1个或2个附加的杂原子，其中每个出现的R5独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6羟烷基；并且R4选自(i) 其中Z为-O-、-S-、-NH-、-CH2-、-NHCH2-、-CH2NH-、-OCH2-、-CH2O-、-SCH2-或-CH2S-；每个出现的R6独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基和C1-6烷氧基烷基；并且q为从0至4的整数；(ii) 其中每个出现的R7和每个出现的R8独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基和C1-6烷氧基烷基；r为从0至4的整数；并且s为从0至4的整数；(iii) 其中R9为氢、卤素或烷基；(iv) 其中R10为氢或烷基；以及(v)萘基。式I中的虚线表示当X为-N＝时，与R4和X均相连的碳原子与X-氮形成双键；而当X为-NH-或-S-时，与R4和X均相连的碳原子与X原子形成单键。当环与另一部分的连接点没有特别说明例如连接键在环的中心时，连接点可以在环的任一可接受的位置，除非另外说明。例如，当n为1时，R1可以在苯环上相对于X的邻位、间位或对位；当n为2时，两个R1取代基可以在苯环上相对于X的2，3-位、2，4-位、2，5-位、3，4-位、3，5-位或4，5-位；依此类推。如果没有对链的长度另外说明，本文所应用的术语“烷基”单独使用或作为其它基团的一部分是指具有1至10个碳原子的直链的或支链的基团，包括，但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式Ⅰ的化合物：＊＊＊Ⅰ或其药学可接受盐，或溶剂化物，其中：ｎ为从０至３的整数；ｐ为从２至４的整数；Ｘ为－Ｎ＝、－ＮＨ－或－Ｓ－；Ｙ为氧或硫；每个出现的Ｒ↓［１］独立地选自卤素、 Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］卤代烷基、Ｃ↓［１－６］羟烷基、氨基、硝基和氰基；Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］独立地选自氢、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－８］环烷基、Ｃ↓［１－６］卤代烷基、Ｃ↓［１－６］羟烷基和Ｃ ↓［１－６］烷氧基（Ｃ↓［１－６］）烷基；或者Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］与它们所连接的氮原子共同形成具有３至７个碳原子的环，其中环任选地含有独立地选自－Ｏ－、－Ｓ－和－ＮＲ↓［５］－的１个或２个附加的杂原子。其中每个出现的Ｒ↓［５］独立地选自氢、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］卤代烷基和Ｃ↓［１－６］羟烷基；并且Ｒ↓［４］选自：（ｉ）＊＊＊其中Ｚ为－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ↓［２］－、－ＣＨ↓［２］－、－ＮＨＣＨ↓［２］－、－ＣＨ↓［２］ＮＨ －、－ＯＣＨ↓［２］－、－ＣＨ↓［２］Ｏ－、－ＳＣＨ↓［２］－或－ＣＨ↓［２］Ｓ－；每个出现的Ｒ↓［６］独立地选自卤素、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］卤代烷基、Ｃ↓［１－６］羟烷基和Ｃ↓［１－６］烷氧基烷基 ；并且ｑ为从０至４的整数；（ｉｉ）＊＊＊其中：每个出现的Ｒ↓［７］和每个出现的Ｒ↓［８］独立地选自Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］卤代烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］羟烷基和Ｃ↓［１－６］ 烷氧基烷基；ｒ为从０至４的整数；并且ｓ为从０至４的整数；（ｉｉｉ）＊＊＊其中：Ｒ↓［９］为氢、卤素或烷基；条件是当Ｒ↓［９］为氢时，Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］均不为氢或Ｃ↓［１－６］烷基； （ｉｖ）＊＊＊其中：Ｒ↓［１０］为氢或烷基；以及（ｖ）萘基。...

【技术特征摘要】
US 2002-8-1 60/399,7021.具有式I的化合物 或其药学可接受盐，或溶剂化物，其中n为从0至3的整数；p为从2至4的整数；X为-N＝、-NH-或-S-；Y为氧或硫；每个出现的R1独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、氨基、硝基和氰基；R2和R3独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基和C1-6烷氧基(C1-6)烷基；或者R2和R3与它们所连接的氮原子共同形成具有3至7个碳原子的环，其中环任选地含有独立地选自-O-、-S-和-NR5-的1个或2个附加的杂原子。其中每个出现的R5独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6羟烷基；并且R4选自 其中Z为-O-、-S-、-NH2-、-CH2-、-NHCH2-、-CH2NH-、-OCH2-、-CH2O-、-SCH2-或-CH2S-；每个出现的R6独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基和C1-6烷氧基烷基；并且q为从0至4的整数； 其中每个出现的R7和每个出现的R8独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基和C1-6烷氧基烷基；r为从0至4的整数；并且s为从0至4的整数； 其中R9为氢、卤素或烷基；条件是当R9为氢时，R2和R3均不为氢或C1-6烷基； 其中R10为氢或烷基；以及(v)萘基。2.权利要求1的化合物，其中n为0。3.权利要求1的化合物，其中p为2。4.权利要求1的化合物，其中Y为氧。5.权利要求1的化合物，其中R2和R3连同与它们相连的氮一起形成哌啶环。6.权利要求1的化合物，其中R4为部分(i)。7.权利要求6的化合物，其中R4部分连接至二环苯并杂环中心相对于Z的间位或对位。8.权利要求6的化合物，其中Z为-O-、-OCH2-或者-CH2O-。9.权利要求6的化合物，其中q为0、1或2。10.权利要求6的化合物，其中R6为氢、C1-4烷基或者C1-4卤代烷基。11.权利要求6的化合物，其中R4为4-(4-氟苯氧基)苯基、3-(3，4-二氯苯氧基)苯基、3-(3-三氟甲基苯氧基)苯基、3-苄氧基苯基或者3-(4-叔丁基苯氧基)苯基。12.权利要求1的化合物，其中R4为部分(ii)。13.权利要求12的化合物，其中r为0。14.权利要求12的化合物，其中s为0。15.权利要求12的化合物，其中R7和R8独立地选自卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基。16.权利要求12的化合物，其中R4为2，2-二苯基乙烯基。17.权利要求1的化合物，其中X为-NH-；Y为氧；并且R2和R3为独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基和C1-6烷氧基(C1-6)烷基，或者R2和R3连同与它们相连的氮原子一起形成具有3至7个碳原子的环，其中环任选地含有1个或2个独立地选自-O-、-S-和-NR5-的附加的杂原子。18.权利要求1的化合物，其中X为-NH-；n为0或1；Y为氧；P为2或3；R2和R3为独立的氢或C1-6烷基，或者R2和R3连同与它们相连的氮一起形成具有4或5个碳原子的环，其中环任选地含有1个或2个独立地选自-O-、-S-和-NR5-的附加的杂原子；并且R4为部分(i)或(ii)。19.权利要求1的化合物，其中X为-NH-；n为0；Y为氧；P为2；R2和R3连同与它们相连的氮一起形成具有4或5个碳原子的环，其中环任选地含有1个独立地选自-O-、-S-和-NR5-的附加的杂原子；并且R4为部分(i)，其中Z为-O-，或者R4为部分(ii)。20.权利要求1的化合物，其中X为-N＝；Y为氧；并且R2和R3为独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基和C1-6烷氧基(C1-6)烷基，或者R2和R3连同与它们相连的氮原子一起形成具有3至7个碳原子的环，其中环任选地含有1个或2个独立地选自-O-、-S-和-NR5-的附加的杂原子。21.权利要求1的化合物，其中X为-N＝；n为0或1；Y为氧；P为2或3；R2和R3为独立的氢或C1-6烷基，或者R2和R3连同与它们相连的氮一起形成具有4或5个碳原子的环，其中环任选地含有1个或2个独立地选自-O-、-S-和-NR5-的附加的杂原子；并且R4为部分(i)或(ii)。22.权利要求1的化合物，其中X为-N＝；n为0；Y为氧；P为2；R2和R3连同与它们相连的氮一起形成具有4或5个碳原子的环，其中环任选地含有1个独立地选自-O-、-S-和-NR5-的附加的杂原子；并且R4为部分(i)，其中Z为-O-，或者R4为部分(ii)。23.权利要求1的化合物，其中X为-S-；Y为氧；并且R2和R3为独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基和C1-6烷氧基(C1-6)烷基，或者R2和R3连同与它们相连的氮原子一起形成具有3至7个碳原子的环，其中环任选地含有1个或2个独立地选自-O-、-S-和-NR5-的附加的杂原子。24.权利要求1的化合物，其中X为-S-；n为0或1；Y为氧；P为2或3；R2和R3为独立的氢或C1-6烷基，或者R2和R3连同与它们相连的氮一起形成具有4或5个碳原子的环，其中环任选地含有1个或2个独立地选自-O-、-S-和-NR5-的附加的杂原子；并且R4为部分(i)或(ii)。25.权利要求1的化合物，其中X为-S-；n为0；Y为氧；P为2；R2和R3连同与它们相连的氮一起形成具有4或5个碳原子的环，其中环任选地含有1个独立地选自-O-、-S-和-NR5-的附加的杂原子；并且R4为部分(i)，其中Z为-O-，或者R4为部分(ii)。26.选自下列的化合物2-(2，2-二苯乙烯基)-3-(2-哌啶-1-基乙基)-2，3-二氢-1H-喹唑啉-4-酮；2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-3-(2-哌啶-1-基乙基)-2，3-二氢-1H-喹唑啉-4-酮；2-[3-(3，4-二氯苯氧基)苯基]-3-(2-哌啶-1-基乙基)-2，3-二氢-1H-喹唑啉-4-酮；2-[3-(3-三氟甲基苯氧基)苯基]-3-(2-哌啶-1-基乙基)-2，3-二氢-1H-喹唑啉-4-酮；2-(2，2-二苯乙烯基)-3-(2-哌啶-1-基乙基)-苯并嘧啶-4-酮；2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-3-(2-哌啶-1-基乙基)-苯并嘧啶-4-酮；2-[3-(3-三氟甲基苯氧基)苯基]-3-(2-哌啶-1-基乙基)-苯并嘧啶-4-酮；2-(3-苄氧基)苯基-3-(2-哌啶-1-基乙基)-2，3-二氢苯并-1，3-噻嗪-4-酮；2-[3-(3-三氟甲基苯氧基)苯基]-3-(2-哌啶-1-基乙基)-2，3-二氢苯并-1，3-噻嗪-4-酮；2-[3-(4-叔丁基苯氧基)苯基]-3-(2-哌啶-1-基乙基)-2，3-二氢苯并-1，3-噻嗪-4-酮；2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-3-(2-哌啶-1-基乙基)-2，3-二氢苯并-1，3-噻嗪-4-酮；2-(2，2-二苯乙烯基)-3-(2-哌啶-1-基乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：Q孙，DJ凯尔，SF维克托里，
申请(专利权)人：欧洲凯尔特股份有限公司，
类型：发明
国别省市：LU[卢森堡]